读书报告丨利用自主呼吸试验、客观咳嗽试验和膈肌超声结果预测拔管成功率：COBRE-US研究

背景

当使用有创机械通气（invasive mechanical ventilation，IMV）的患者的临床状况趋于稳定时，就会启动脱机程序，并且拔管。成功拔管即拔管后48小时内无死亡或无需再次插管，取决于多种因素，评估这些因素至关重要，以确定拔管的最佳时机。最近，出现了几种可能预测拔管结果的检测方法，但没有一种表现出卓越的性能。在临床实践中，医生们被发现使用某些技术来试图预测拔管的概率，例如使用T型管或低水平通气支持的压力支持通气的SBT。然而，这种方法成功的证据有限，尚未考虑与拔管失败相关的其他变量和测试，并且由于拔管失败的多因素性质，已发表的临床结果并不令人满意。在这种情况下，超声波也被认为是评估膈肌形态和功能的重要工具。膈肌超声中测量到的两个特征已被确定为预测拔管失败的指标：膈肌偏移（活动度）和膈肌增厚分数。尽管取得了重大技术进步并开展了广泛的临床研究，但某些限制因素依然存在，这使得提高脱机和拔管的成功率面临挑战。因此，研究者提出并测试了以下假设：将每个ICU中现成的脱机准备测试结果结合起来，将增强预测脱机结果的能力。因此，本研究目的是评估以下脱机准备测试对接受IMV的患者SBT和拔管成功的预测能力：气囊漏气试验、浅快呼吸指数（rapid and shallow breathing index，RSBI）、咳嗽强度和膈肌超声。

方法

研究时间、地点和参与者

研究者在2019年2月至2021年11月期间进行了一项前瞻性、多中心观察性研究。研究样本包括连续入住位于哥伦比亚波哥大的Fundación Cardioinfantil, Fundación Neumológica Colombiana, 和Fundación Clínica Shaio 的四个 ICU 的成年患者。参与机构的机构审查委员会批准了这项研究，并获得了患者亲属的知情同意。

研究目标

首要目标是确定拔管的预测变量，次要目标是建立SBT成功的预测模型。

纳入和排除标准

纳入标准：包括需要接受IMV超过48小时且符合开始脱机程序标准的成人，这些标准包括一般状况良好、病情稳定和充足的氧合。排除标准：急性脑损伤患者、神经外科患者、孕妇、神经精神疾病患者或膈肌麻痹患者。图1为启动脱机程序的标准。

图1  启动脱机程序的标准

临床测试项目

（1）SBT：每位患者使用T形管或压力支持通气接受了30 min的SBT。如果患者对测试不耐受，则暂停试验。测试失败的定义是至少出现以下一个标准：在吸入氧浓度（FiO₂）≥0.50的情况下动脉血氧分压（PaO₂）≤60 mmHg或动脉血氧饱和度（SpO₂）≤ 90%，PaCO₂>50 mmHg或较基线增加>8 mmHg，pH<7.32或减少>0.7个单位，呼吸频率≥35分/min或较基线增加≥50%，心率≥140 bpm或较基线增加≥20%，动脉收缩压>180 mmHg或增加≥20%或动脉收缩压<90 mmHg。其他标准包括新发心律失常、精神状态突然改变以及存在两种或两种以上呼吸窘迫体征，如心动过速、心动过缓、呼吸用力增加、使用辅助肌、腹部矛盾运动、面部窘迫体征、出汗、发绀和明显呼吸困难。

（2）气囊漏气试验：进行气囊漏气试验以确定气囊充气和放气时呼气潮气量的差异。测试期间，患者使用的呼吸机设置为支持控制模式，潮气量为10～12 ml/kg。患者在测试期间没有服用任何镇静药物，只服用镇痛药物。口咽吸痰和气管插管气囊放气后记录1次吸气潮气量和随后6次呼气潮气量值。气囊漏气试验为预设吸气潮气量与随后6个呼气潮气量值中最低3个值的平均值之间的差值。较大的漏气值已被证明可以预测拔管，并且有利的测试结果被定义为大于120 ml的差异。

（3）RSBI：RSBI按潮气量与呼吸频率（f/VT）之比计算，并在过渡到自主通气模式期间在气囊漏气试验后立即进行评估。低于105次/（min·L）的值被认为是良好的测试结果。

（4）咳嗽：为了客观地评估咳嗽，将通气参数设置为零辅助的自主通气模式。在吸气结束时通过闭合吸管滴入生理盐水2 ml，并测量由此引起的不自主咳嗽时的最大呼气流量。咳嗽引起的呼气流量峰值分类如下， 0：无咳嗽；1：可听到空气通过气管导管的运动，但听不到咳嗽声；2：强烈咳嗽，分泌物在气管导管内流动；3：强烈咳嗽，分泌物从气管导管流出。

（5）超声结果：从连续三次潮气呼吸中获得膈肌超声值，并将平均值用于分析。在安静的自主呼吸以及最大吸气和呼气努力期间测量膈肌厚度。膈肌增厚指数，即增厚分数（TF），使用M模式和以下公式计算：TF =（吸气末厚度 − 呼气末厚度）/呼气末厚度。在M模式下，测量膈肌偏移（位移，cm）、膈肌收缩速度（DCV）（斜率，cm/s）、吸气时间（Tinsp，s）和周期持续时间（Ttot，s），如其他处所述。

其他临床变量

收集了其他变量的信息，包括年龄、性别、入院诊断、呼吸衰竭的病因、拔管前的动脉血气分析结果、脱机期间的通气模式、脱机持续时间（从开始脱机或改变通气模式到最终拔管的时间）、从进入ICU到开始脱机的天数以及在ICU的总天数。有脱机失败和拔管失败风险的患者将接受无创机械通气或高流量鼻导管供氧。所有患者都接受了符合当地医疗实践的临床护理。数据使用研究电子数据采集（REDCap）软件收集。

统计分析

连续变量根据其分布情况以均值和标准差（SD）或中位数和四分位数间距（IQR）表示，而分类变量则以绝对频率和相对频率表示。连续变量的分布采用Shapiro-Wilk检验进行评估。正态分布或非正态分布变量分别采用t检验或Mann-Whitney U检验。根据列联表中的频率，酌情使用χ²检验或Fisher's精确检验对分类变量进行比较。新测试（如咳嗽的客观测量）的可靠性采用组内相关系数进行评估。小于0.05的双侧P值被认为差异具有统计学意义。

本研究通过构建ROC曲线来评估定量变量预测SBT和拔管成功率的能力。当变量的ROC曲线下面积（AUC-ROC）具有统计学意义（P<0.05）且超过0.5时，即认为这些变量具有判别能力，这表明它们能够区分成功和不成功的结果。使用单因素二元Logistic回归分析来评估具有区分能力的变量与SBT 或拔管成功结果之间的关联。随后，研究者构建了饱和多变量Logistic回归模型来预测这些结果，其中包括了所有具有分辨能力和显著相关性的变量。本研究共构建了两个多元Logistic回归模型：SBT成功为二分因变量（公式1），拔管成功为二分因变量（公式2）。为了简化模型，研究者从饱和模型中剔除了对模型解释力（R2）影响不大的非显著自变量。利用ROC曲线分析使用C统计量评估了模型的判别能力，并使用 Hosmer-Lemeshow 检验验证了模型的校准。对于每位患者，研究者通过将回归系数乘以相应的变量并将这些值相加，计算出量表上的得分，得出了诊断准确性统计数据，包括灵敏度、特异性、似然比 (LR) 值，并使用尤登指数（Youden Index）选择了最佳截断点。使用带替换的Bootstrap法对量表进行了内部验证，并重新计算了AUC-ROC值，以验证其与原始数据库中的相似性。交互作用是通过创建新变量来评估的，新变量等于具有潜在交互作用的自变量的乘积。要探索的交互作用的数量是通过以下公式确定的：ID×（ID-1）/2，其中ID对应于模型中自变量的数量。研究者对缺失值进行了多重估算，最大缺失值为9.5%。所有分析均使用Stata版本16 (StataCorp LLC, College Station, USA）进行。

结果

患者特征和测试评分

本研究共纳入了367例在重症监护病房接受IMV治疗的患者。表1列出了入选患者的主要特征。在研究期间，共进行了456次SBT，成功率为76.5%。

咳嗽、气囊漏气试验、RSBI和膈肌超声结果的客观测量见表2。只有26例患者的RSBI值大于105。在SBT成功并拔管的349名患者中，有31例（8.9%）需要在48小时内再次插管。使用评估者内组内相关系数评估的客观咳嗽测量结果的可重复性为0.94（95%CI：0.89～0.96；P<0.001），表明几乎完全一致。评分者组间相关系数为0.72（95%CI：0.51～0.85；P<0.001），表示实质性或良好的一致性。

研究发现SBT成功与否与咳嗽的客观测量值（P=0.02）（图2）、DCV（P=0.01）和膈肌周期的持续时间（P=0.008）之间存在显著关联。在这三个变量中，只有咳嗽的客观测量值（OR 1.68；95%CI：1.48～1.90；P<0.001）和DCV（OR 0.88；95%CI：0.83～0.94；P<0.001）在多变量logistic回归模型中与SBT成功率显著相关。该模型的计算公式为：（0.56×咳嗽）-（0.13×DCV）+ 0.25（公式1）。

图2. 根据SBT成功率绘制的客观咳嗽测量数据Violin图。Violin图说明了SBT成功组和不成功组客观咳嗽测量数据分布。密度曲线直观地表示了分布范围内的数据点频率。在本图中，每条曲线的宽度与相应区域内数据点的大致频率成正比。红线表示各组的中位值，绿线表示第25百分位数和第75百分位数。

在该模型中，咳嗽被评为一个变量，其值从0到3不等，而DCV是一个连续变量。该模型预测SBT成功率的AUC-ROC值为0.63（95% CI 0.56-0.69；P<0.001）（图3）。根据尤登指数，判别能力最高的临界点为≥1.03，灵敏度为 83.9%，特异度为 37.2%。然而，在重症监护医学的临床实践中，灵敏度更高的模型，能更好地检测出SBT成功几率更大的患者，可能更有用。因此，研究者将截断点调整为≥0.83，结果灵敏度为91.5%，特异度为22.1%，LR+为1.2，LR-为0.4，诊断几率比（DOR）为3.0，总体准确率为76.2%。进行了 Hosmer-Lemeshow 检验，结果显示观察值和预测值之间没有显著差异（P=0.17），表明模型校准良好。研究者发现SBT成功率预测模型的变量之间没有显著的交互作用或共线性。

图3. 拔管和成功SBT预测模型的ROC曲线。AUC-ROC :ROC 曲线下面积

研究者还发现，作为二分类变量，拔管和SBT（OR 167.0；95%CI：64～436；P<0.001）之间存在明显关联；作为连续变量，拔管和咳嗽客观测量值（OR 1.90；95%CI：1.43～2.54；P<0. 001）（图4），DCV（OR 0.85；95%CI：0.73～0.99；P=0.04）、气囊漏气试验（OR 1.002；95%CI：1.0004～1.004；P=0.02）和吸气总时间（OR 2.1；95%CI：1.14～3.87；P=0.02）也存在明显关联。在这些变量中，只有SBT、咳嗽的客观测量值和DCV在多变量Logistic回归模型中与拔管显著相关。该模型的计算公式为：（5.7×SBT）+（0.75×咳嗽）-（0.25×DCV）-4.5（公式2）。

图4. 按拔管成功率划分的客观咳嗽测量数据Violin图。Violin图说明了成功和不成功拔管组中客观咳嗽测量数据分布。密度曲线直观地表示了分布范围内的数据点频率。在该图中，每条曲线的宽度与相应区域内数据点的大致频率成正比。红线表示各组的中位值，绿线表示第25百分位数和第75百分位数。

在该方程中，SBT被评为二分变量（1=成功的 SBT，0=不成功的 SBT），咳嗽被评为数值范围在0到3之间的变量，DCV被评为连续变量。该模型预测拔管的AUC-ROC值为0.91 (95%CI：0.87～0.95; P<0.001)，表明其具有极佳的判别能力（图3）。根据尤登指数，判别能力最高的临界点为≥1.25。使用该分界点预测拔管的灵敏度为96.8%，特异度为78.4%，LR+为4.5，LR为0.04，DOR为108.8，总体准确率为91.5%。Hosmer-Lemeshow 检验结果显示，观察值和预测值之间没有显著差异（P=0.92），表明模型校准良好。研究者发现拔管预测模型的这些变量之间没有明显的交互作用或共线性。

讨论

这项研究的结果有助于研究者了解与拔管相关的因素以及预测SBT成功的能力。研究结果表明，咳嗽和DCV的客观测量值与SBT的成功率之间存在显著关联。研究还发现咳嗽和DCV的客观测量值与拔管有显著相关性，SBT的成功率也与拔管有显著相关性。因此，将研究者的预测模型融入临床实践可以提高临床医生识别可能成功进行SBT和拔管的患者的能力，从而最终提高脱机的成功率。然而，要想优化模型的临床实用性，必须进一步完善和验证研究者的模型。

在这一领域进行的大多数研究都侧重于单独确定患者是否适合进行SBT；目前还没有任何建议的模型能将本文的模型中包含的多种检查结果结合起来。本研究已经证明，如果在脱机过程中对咳嗽（通常由临床医生主观评估）进行客观测量，并将测量结果与膈肌超声结果相结合（如公式1所述），那么测量结果在一定程度上可用于区分可能成功进行SBT的患者。通过多变量logistic回归分析得出的SBT成功预测模型显示出有限的判别能力，这表明它对SBT成功的预测能力一般。因此，根据上述结果，SBT显然不能完全被其他客观指标所取代。

在脱机期间，使用临床测试、严重程度评分、血流动力学指标和呼吸机脱机训练等需要患者参与的方法来提高SBT的判断能力，可能会受到残留镇静剂作用、谵妄或患者理解能力等因素的限制。就拔管成功率而言，研究发现了几个重要的预测因素：SBT、咳嗽的客观测量值和DCV。包含这些变量的预测拔管的多变量Logistic回归模型显示出卓越的判别能力。非显著性Hosmer-Lemeshow检验结果表明该模型具有良好的校准性，这进一步证明了其有效性。

在本研究中，SBT期间使用了T管和压力支持通气，因为这两种通气对重症患者拔管的预测能力相当。约20%的拔管患者拔管失败。研究结果表明，虽然SBT是预测拔管的最佳指标，但咳嗽和DCV的客观测量结果也与拔管成功率密切相关。虽然咳嗽测试的结果有助于做出拔管决定，但很少以标准化的方式使用。本研究成功地将咳嗽的客观测量标准化，确保了观察者之间的有效性和可重复性。

多项研究对膈肌超声进行了检查，以确定其在预测拔管成功率方面的作用，结果不尽相同，但这些研究的一个共同点是DCV似乎是与拔管相关性最强的测量指标。然而，当本研究将 SBT、DCV和咳嗽的客观测量值纳入模型（公式2）时，预测拔管成功率的判别能力明显提高。

局限性

研究结果可能受到混杂偏倚的影响。尽管样本具有代表性，但必须在前瞻性、多中心观察性研究的背景下评估数据。此外，虽然进行了内部验证，但尚未进行外部验证。本研究的优势在于其前瞻性和多中心设计、严格的方法、膈肌超声的频率和相关的平均值计算、咳嗽客观测量的验证和可重复性，以及使用无需患者合作即可进行的测试。由于所有测试均由训练有素的重症监护人员进行，并且经胸超声检查由经验丰富的医生在床边进行，这一事实进一步加强了这项研究。

然而，由于研究者专注于在数据收集时得到最多验证证据支持的超声测试，因此没有应用皮肤标志物来最小化超声测量的变异性，正如Goligher等所描述。此外，用于评估膈肌功能的高级工具，如组织多普勒和斑点追踪，均未被使用。

结论

研究结果表明，如果对咳嗽和DCV进行客观测量，其值可用于预测SBT是否成功。此外，研究者还利用SBT、咳嗽测试和DCV值建立了一个等式，该等式在预测拔管方面显示出卓越的鉴别能力。因此，本研究提出的模型可用于确定实现拔管的概率。然而，还需要进一步的研究来完善该模型，并在研究人群规模更大的临床试验中进行验证。