AI+mTOR抑制剂内分泌联合靶向治疗乳腺癌的又一尝试

　　■SABCS圆桌讨论会·议题二

　　其实，我们对于内分泌治疗与靶向治疗的联合并不陌生。研究者已经相继证实了雌激素受体（ER）与表皮生长因子受体（EGFR）通路的交互作用（cross talk）与内分泌治疗耐药有关，并围绕AI与抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗的联合进行了一系列研究。而针对PI3K-AKT- mTOR通路这一细胞内非常重要的信号传导途径，ER、胰岛素生长因子受体1（IGF-1R）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、EGFR、HER2 等受体可以通过与其相应配体结合后作用于PI3K来发挥作用。因此，研究者还展开了一系列有关内分泌治疗联合靶向治疗的探索，其中，芳香化酶抑制剂（AI）与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的联合便是焦点之一。右图详细展示了这种联合的作用机制和原理。

　　在本次圆桌讨论会上，军事医学科学院附属医院（解放军307医院）的江泽飞教授针对2011年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上探讨依西美坦中加入依维莫司治疗ER阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌的BOLERO-2 Ⅲ期研究结果进行了介绍，并组织与会专家进行了讨论。

　　■研究介绍

　　研究背景

　　基础研究

　　当肿瘤发生时，具有促肿瘤形成作用的PI3K和AKT过度表达，使mTOR信号传导通路不断被激活。而对于ER阳性乳腺癌，内分泌治疗的耐药也可能与PI3K/AKT等通路的激活有关。

　　临床研究

　　之前曾有研究也评估了来曲唑中加入mTOR抑制剂替西罗莫司对绝经后ER阳性乳腺癌的意义，但结果并不理想。还有新辅助Ⅱ期研究显示，270例绝经后ER阳性早期乳腺癌术前被随机分为依维莫司+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组，两组Ki-67下降比例分别是57%和30%（P＜0.01），但有效率（RR）无显著差异。

　　TAMRAD 研究则提示，他莫昔芬±依维莫司治疗111例之前接受过一种AI治疗的绝经后进展期乳腺癌，无进展生存（PFS）期显著延长（8.6个月对4.5个月，P=0.002）。

　　研究设计及结果评价

　　研究设计

　　在BOLERO-2 Ⅲ期研究中，724例经来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展、不可切除的局部晚期或转移性绝经后ER阳性乳腺癌患者，按2:1的比例被随机分为依维莫司+依西美坦组与安慰剂+依西美坦组。主要研究终点是PFS。

　　研究结果

　　依维莫司+依西美坦组与依西美坦组的中位PFS期分别为7.4个月和3.2个月（HR=0.44，P＜1×10-16），而中心（central）PFS期则分别为11.0个月和4.1个月（HR=0.36，P＜1×10-16）。而且，在各亚组（年龄＜65岁对≥65岁、有无内脏转移、孕激素受体是否阳性等）分析中，联合治疗也显示出了优势。

　　此外，联合组RR（12%对1.3%）和临床获益率（50.5%对25.5%）也显著占优。总生存还没有最终结果。

　　不良反应方面，依西美坦组骨吸收和形成标志物升高，而联合组则降低；联合组不良事件基本与之前依维莫司研究报道一致。

　　研究评价

　　该研究的结果提示，依维莫司是首个可显著提高激素治疗对ER阳性HER2阴性乳腺癌疗效的药物；而进展期乳腺癌治疗中依维莫司的加入，也可谓是这类人群治疗中的一个代表性转变。

　　■热点讨论

　　江泽飞教授：这是一项引人注目的研究，因为治疗组的疗效比较显著，据说研究者对其有望发表于顶级杂志也充满信心。下面围绕研究中的一些细节和大家分享。例如，我们注意到，虽然患者接受过多线治疗，包括辅助治疗和解救治疗，但治疗药物多集中于非甾体类AI（来曲唑和阿那曲唑，联合组中占74%）、他莫昔芬（联合组中占47%）和氟维司群，而针对转移性患者进行的化疗比例并不高（联合组中占26%），这可能与患者年龄（中位62岁）相对较大及西方治疗理念有关。

　　徐兵河教授：之前的替西罗莫司联合来曲唑的研究结果是阴性的，作为同一类型药物，不知如何解释二者的研究结果并不一致？

　　江泽飞教授：即使是同类药物，研究结果及在不同个体治疗中的疗效也可能不尽相同，例如肺癌领域的小分子酪氨酸激酶抑制剂。另外，让我们看看两项研究中对照组的疗效情况：替西罗莫司联合来曲唑研究中，对照组的中位PFS期是16个月左右；而BOLERO-2研究对照组PFS期仅为3.2个月，RR 更是仅为1.3%，即在非甾体类治疗失败后单用甾体类药物的疗效不甚理想。这除了由于非甾体类与甾体类的作用原理不同外，还可能与入组人群、之前治疗情况等其他因素的影响有关。

　　徐兵河教授：这也提示我们，临床试验的设计对研究结果有重要影响，这或许也对其他药物有所启示。

　　卢敏教授：BOLERO-2研究结果取得了非常令人鼓舞的结果，虽然研究对照组疗效数值与以往研究相比有一定差距，但不可否认的是，该研究为大家对内分泌治疗与靶向治疗联合的前景充满希望，也为该领域进一步的探索提供了一定的基础。美国西北大学的一项研究中，在一线来曲唑治疗失败后，依西美坦二线治疗的疗效虽然小于10%但也高于BOLERO-2的1.3%。不过，个人认为，有关甾体类AI与mTOR抑制剂的联用，由于临床证据有限，还是应该谨慎一些。

　　江泽飞教授：目前我们也开展了一些相关探索，包括对比非甾体治疗失败后孕激素与依西美坦治疗的Ⅱ期研究，以及探讨非甾体治疗失败后氟维司群疗效的研究等。这个问题也的确是目前临床上一个亟待解决的问题，因为这涉及到在他莫昔芬和非甾体类甚至甾体类治疗失败后的后续处理问题。

　　另外，关于mTOR抑制剂与抗HER2治疗的联合，我们也参与了一项国际研究，在目前入组的700余例患者中，中国患者数为155例，未来有望针对我国患者进行独立的分析，以探讨这种联合对我国人群的价值。这一方面体现了我们现在参与国际多中心协作研究的积极性和发挥的重要作用，另一方面也提醒我们，需要认真审视国际新药临床研究是否真正能够让中国患者获益。