丁培荣教授：攻克难治性结直肠癌 创新疗法与保全新机遇 | 广州结直肠癌高峰论坛

广州结直肠癌高峰论坛暨第二十二届广东省大肠癌学术会议于2024年8月5日-10日在广州成功举办。本次大会上，诸多学者专家通过作专题报告、MDT讨论等多种形式推广结直肠癌规范化全程管理和诊疗的最新技术和理念。此次，肿瘤医学论坛针对难治性结直肠癌诊疗领域相关的热点问题对中山大学肿瘤防治中心结直肠癌外科首席专家丁培荣教授进行了专访，本文将对教授的精彩发言做总结分享，希望能为结直肠癌领域科研和临床工作者的研究和工作带来启发。

《肿瘤医学论坛》：我国结直肠癌的发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中均位列在前，对照国际经验，较低的早期诊断及早期治疗率成为限制我国结直肠癌患者预后进一步提高的瓶颈。您对于难治性结直肠患者的早期筛查和遗传检测有什么建议呢？

丁培荣教授：

结肠癌的诊疗预后与发现的时间密切相关，越早期发现，治疗效果越佳。此外，结直肠癌是少数可以通过筛查来降低发病率的肿瘤之一。这是因为结直肠癌有一个较长的癌前病变过程，通过筛查可以发现这些癌前病变，从而显著降低其转化为癌症的风险。因此，在所有癌症类型中，结直肠癌是明确可以通过筛查降低发病率的肿瘤。

在过去的20年中，结直肠癌治疗效果和患者生存率的提高，约有50%应归功于筛查工作的开展。因此，早期筛查是至关重要的。从国际经验来看，筛查做得越好，结直肠癌的发病率就会逐渐下降。如果能在一定年龄段进行全民筛查，结肠癌的发病率将得到有效控制。在我国，全民筛查正在逐步推进。过去，由于财政限制，高危人群都没有得到筛查。如今，随着经济水平的提高，国家在筛查方面投入了大量财政和人力资源，我们医务人员也积极参与其中。

全国各大省市正在形成良好的趋势，通过早期筛查，早期诊断率逐渐提高，这是非常重要的一步。那么，何时进行筛查呢？原来西方国家通常从50岁开始筛查，现在已逐步提前到45岁。我国的结肠癌发病特点是较西方国家提早10年左右，因此筛查年龄也相应提前。目前建议从40岁开始筛查。然而，这一筛查年龄不是所有人都一样，特别是遗传性高风险人群。遗传性风险人群发病比普通人群早，所以不能采用普通人群的筛查年龄。

对于遗传性高风险人群，筛查年龄需根据其发病的平均年龄或最早可能发病的年龄来确定。筛查频率也需调整，因为这些人群的息肉生长和恶变速度更快。遗传性肠癌约占所有肠癌的10%，如林奇综合征占3%-5%。筛查年龄应根据不同的胚系基因变异来确定。对于影响较大的MLH1和MSH2基因，建议从20岁开始筛查；而PMS2和MSH6基因则建议从25岁开始，筛查频率调整为每1至2年。对于FAP患者及其携带者，可能在10岁以下就开始长息肉，因此，如果确定为FAP家族，携带APC基因变异的儿童需从10岁开始进行息肉筛查并及时处理。

尽管筛查对普通人群和遗传性高风险人群均极为重要，目前的问题在于公众对此的认知虽在提高，但仍不够普及。因此，国家越来越重视科普工作，希望通过医务人员的积极参与，提高公众对筛查在结肠癌防治中的重要性的认识，从而积极参与筛查和一级预防，最终降低结直肠癌的发病率和死亡率，我们要做到战线前移。

《肿瘤医学论坛》：机器人微创手术是当代外科技术发展的重要趋势。当前机器人辅助结直肠癌手术的临床应用现状和前景如何？难治性结直肠癌（如转移性癌症或复发性癌症）、高龄或合并症较多的结直肠患者能否应用机器人辅助手术呢？

丁培荣教授：

机器人手术平台代表着当今外科手术领域的先进技术。根据我们在超低位保肛手术及其他相对复杂手术中应用机器人的经验来看，其应用前景非常广阔。机器人的显著特点包括能够提供超过10倍的高清放大视野，使手术视野更加清晰。此外，机器人系统的灵活性使得在狭小的手术空间中也能进行稳定且精确的操作。

随着更新型机器人的产生以及更多国产机器人的问世，外科医生可选择的平台越来越多，这将使机器人技术逐渐普及于日常手术之中。现有研究表明，机器人在神经保护、超低位保肛手术以及复杂胰腺手术等领域中展现出明显优势。在泌尿系统和妇科肿瘤手术中，机器人的优势更加确切。临床医生需要逐步适应并学习这种新型手术平台的应用。

我们中心设有先进的机器人手术技能培训项目，可以颁发机器人操作证。这是我们一直以来致力的工作重点。至于机器人在复杂手术或特殊人群中的作用，可以讲它的作用非常大。实际上，机器人作为一个平台，能够简化复杂手术中的操作，如缝合等。上周末，我们在杭州与国际知名的梅奥诊所（Mayo Clinic）的David W. Larson教授进行了深入交流。他向我们展示了机器人在复杂盆腔手术中的应用，并取得了非常好的效果。

因此，我们正在逐步将这一优秀的技术平台应用于更广泛的手术场景，使更多患者受益于科学技术的进步和先进仪器的应用。

《肿瘤医学论坛》：贵团队近期发布于The Lancet Oncology的研究首次报道了错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）局部进展期结肠癌免疫治疗后的器官保全疗法，在临床实践中，您是如何根据患者的具体情况，综合手术、放疗、化疗多种手段制定个体化治疗方案来实现器官保全的呢？

丁培荣教授：

器官保全在现代医学中是一个非常热门的重要话题，其需求和驱动首先源自患者。我们倾听患者的声音，了解他们的需求，并通过先进的技术和治疗理念的进步，努力满足这些需求。在临床实践和研究的过程中，我们最终实现了患者对于器官保全的期望，这也是器官保全概念产生的一个过程。

在临床实践中，我们通常按照这样的思路在做：对于结直肠癌患者，传统上我们对直肠癌患者非常强调器官保全，实际上结肠癌患者同样有这种需求。如果药物治疗后能够不开刀达到类似的效果，那谁愿意开刀呢？回想过去，几十年前，胃溃疡患者因出血或穿孔都只能开刀，但如今，今天又有多少病人会因为胃溃疡去开刀呢？没有。这说明，不仅直肠癌，结肠癌也存在器官保全的需求。我们首先对前来就医的患者做分子分型，如果患者是MSI -H、dMMR或TMB-H的病例，这类患者免疫治疗的疗效非常确切，可以说是特效药。单纯的免疫治疗PD-1抗体或双免疫治疗大概可以使60%到80%的患者达到完全缓解。在这种情况下，我们可以考虑器官功能保全，采用观察等待的方法。

以我们中心为例，我们团队在这方面开展了大量研究。今年，我们在NCCN官方期刊上发表了一项队列研究，随访24例患者29个月，未见肿瘤再生长，这意味着超过两年无复发，可能实现了治愈。这些病例通过分子分型确定MSI-H，免疫治疗，达到cCR完全缓解，实现器官保全。如果患者不是MSI -H，而是MSS的人群，没有免疫治疗这样优秀的治疗手段，这个时候只有最大化应用其他治疗手段的效果来实现器官功能保全，一般像中下段直肠癌患者，包括局部进展期中下段直肠癌甚至到超低位T2肿瘤，如果有非常强烈的器官功能保全需求，也可以通过放疗和化疗（TNT模式）争取达到完全缓解效果。

近年来，国内外许多研究在放疗的基础上联合免疫治疗，进一步提高病理完全缓解（PCR）率，扩大有机会实现完全缓解的人群。这些患者若达到完全缓解，也可考虑器官功能保全和观察等待。然而，我们必须非常谨慎地提醒患者，这种情况下肿瘤复发的风险约为25%到30%。因此，通过严密的随访，及时发现并治疗局部再生的肿瘤患者是至关重要的。这是我们在器官功能保全方面的一些思路和实践。

《肿瘤医学论坛》：腹膜后淋巴结转移是影响结直肠癌病人预后的重要因素。越来越多的证据表明，清扫腹膜后淋巴结有望改善部分病人预后，使其获得长期生存。您能分享一下在腹膜后淋巴结转移性结直肠癌的手术适应证评估和诊疗上的经验吗？

丁培荣教授：

在结直肠癌的转移模式中，腹膜后淋巴结的转移比例相对较低。单纯的腹膜后淋巴结转移且不伴有其他远处转移的情况发生率仅为1%到2%。但在已有转移的患者中，伴随腹膜后淋巴结转移的比例大约占10%。由于此类病例的总体发生率不高，所以基本按照姑息治疗处理了。

然而，根据国际上的一些回顾性研究以及我们中心的数据，我们发现即便是局限性的腹膜后淋巴结转移，给予局部治疗后，仍有约30%的患者可能实现长期生存。如果只是局限在腹膜后的淋巴结转移，通过全身治疗控制肿瘤后，再进行腹膜后淋巴结的局部治疗，包括手术或放疗，长期生存的机会甚至可能超过50%。这意味着我们要更加重视这一人群。实际上，对于所有结直肠癌转移的治疗思路是相似的：无论转移到哪里，只有通过全身治疗控制肿瘤，然后对转移灶进毁损手术、消融或放疗。总体而言，大概30%的患者有机会实现长期生存，这一数据在肝转移、肺转移以及骨转移中均类似。因此，腹膜后淋巴结转移也应遵循这一治疗思路。

在筛选患者时，如果是局限在腹膜后或者腹膜后和锁上，这种情况就全身治疗，再根据肿瘤的部位即腹膜后淋巴结转移究竟是处于左肾静脉的远端还是近端，尤其是局限在左肾静脉的近端这种我们认为是相对比较局限的，进行清扫手术后可能一部分患者就治愈了。但若转移超出这一范围，单纯手术估计难以达到彻底毁损的效果，建议做腹膜后区域的放疗。还有伴其他器官转移的患者，这部分病人有两个途径或两个以上的远处转移，预后可能会更差一些，但如果其他腹膜后淋巴结以外的区域病灶已经在化疗和其他局部治疗得到控制，腹膜后区域也可以考虑进行手术和放疗。这是我们对腹膜后淋巴结局部治疗的思路。