盘点：膀胱疾病研究小结

膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Sci Rep：聚乙烯吡咯酮碘尿道滴注能够减少膀胱镜检查后的尿道感染 

办公室膀胱镜检查可能与10%到20%患者的泌尿系统感染（UTI）相关。目前聚乙烯吡咯酮碘在男性外科手术实践准备部分不包括尿道远端，留下了常驻尿道内菌群引起术后UTI的可能。

最近，有研究人员设计了一个随机试验来评估是否使用聚乙烯吡咯酮碘溶液清洗尿道远端能够帮助减少术后UTIs的发生率。另外，研究人员还在整个群体中进行了尿道拭子培养来鉴定男性远端尿道的普遍的微生物菌群，并评估了其在引起术后UTI中的作用情况。研究人员通过使用一种特殊的尿道拭子培养的方法发现，85%的男性存在某些细菌，16%的男性存在常见的尿道致病菌。28（14.5%）个案例中具有术后培养阳性UTI。UTI在对照组（22%）中的发生率要比干预组(7%)显著更多（p<0.007）。

最后，研究人员指出，他们的结果强烈的支持了办公室膀胱镜检查前将聚乙烯吡咯酮碘纳入远端尿道清洗的必要性，即使是术前中段尿培养是无菌的。

【2】Oncogene：膀胱癌中调控转移的信号轴途径 

CUL4B在CUL4B-RING泛素连接酶（CRL4B）复合物中扮演者支架蛋白的角色，且参与了各种生物学过程。之前的研究表明了CUL4B在各种实体瘤中过表达且表现出致瘤活性。然而，CUL4B在膀胱癌（BC）中的角色和潜在的作用机制仍旧不清楚。

最近，有研究人员表明了CUL4B水平在BC中过表达且与BC的恶性化呈现正相关关系，CUL4B还能够促使BC细胞增加运动性、浸润性、干细胞特性和化疗抗性。PIK3CA/AKT途径为BC细胞中CUL4B激发致瘤特性额的一个关键下游调控因子。更多的是，研究人员阐释了CRL4B能够通过催化基因簇编码miR-372/373位点H2AK119的单泛素化表观抑制miR-372/373的转录，导致PIK3CA的上调和AKT的激活。

最后，研究人员指出，他们的发现阐释了CUL4B-miR-372/373-PIK3CA-AKT在BC病理过程中的关键作用，并且对BC具有重要的预后和治疗应用价值。

【3】Eur Urol：分子亚型和免疫浸润对肌层浸润性膀胱癌新辅助Pembrolizumab治疗的病理响应和结果影响 

PURE-01研究（NCT02736266）评估了肌层浸润膀胱癌（MIBC）中根治性膀胱切除术（RC）前使用pembrolizumab的治疗情况。最近，有研究人员评估了pembrolizumab和RC后，分子特征预测病理全响应（CR：ypT0N0）和无进展生存（PFS）的能力。研究包括了PURE-01中的84名患者和一个回顾性多中心群体中基于顺铂的新辅助化疗的140名患者数据。

研究发现，在PURE-01群体中，多变量逻辑回归分析（p=0.02）表明Immune190特征对CR是显著的（p=0.02），而在NAC群体中则不显著（p=0.7）。在PURE群体中，干扰素γ特征（IFNγ； p=0.004）和IFNα响应（p=0.006）也与CR存在显著相关性，而在NAC群体中不存在（IFNγ： p=0.9和IFNα： p=0.8）。在PURE-01中，Immune190得分最高（>前四分之一）的患者中93％的患者具有2年PFS，而得分较低的患者中有79％； NAC患者以及两组之间的其他特征均未发现差异。类神经内分泌亚型在所有3种亚型模型中具有最差的2年PFS（33%），GSC claudin-low亚型具有最好的2年PFS，且2年内无复发。具有更高Immune190得分的基底亚型表明出了pembrolizumab后100%的2年PFS（p=0.04，与基底-Immune190 low比较）。统计学分析受事件数少和随访期短限制。

最后，研究人员指出，更高的基于RNA的免疫特征得分与CR和pembrolizumab治疗后改善的PFS结果显著相关，但与NAC治疗后无关。他们的数据概括了RNA是个性化新辅助治疗的选择的有力工具。

【4】PLoS One：低强度和高强度膀胱镜检查对手术治疗和癌症结果的影响 

最近，有研究人员在高风险非肌层浸润膀胱癌（NMIBC）患者中评估了低强度和高强度膀胱镜检查与治疗结果的相关性情况。

研究是一个回顾性的群体研究，包括了2005年和2011年之间诊断为高风险NMIBC的患者，随访至2014年，并将患者根据诊断后2年内膀胱镜检查次数进行分类：低强度（1-5）和高强度（≥6）。 研究发现，在1542名患者中，520（33.7%）名患者经历了低强度膀胱镜检查。低强度膀胱镜检查将患者经历更少的经尿道切除术（37 vs. 99 per 100 person-years； p<0.001）。膀胱癌死亡的风险在低强度（5年累积发生率（Cln）8.4% [95% CI 6.5-10.9）和高强度（5年CIn 9.1% [95% CI 7.4-11.2)， p=0.61）患者之间没有显著差异。另外，在诊断为Ta疾病（5年CIn 5.7% vs. 8.2%， p=0.24）或者T1疾病（5年CIn 10.2% vs. 9.1%， p=0.58）的患者中，低强度和高强度检测与膀胱癌死亡风险的增加没有相关性。在Ta疾病患者中，低强度的检测与进展为浸润性疾病（T1或者T2）或者膀胱癌死亡风险的减少相关（5年CIn 19.3% vs. 31.3%，p=0.002）。

最后，研究人员指出，经历低强度和高强度膀胱镜监测的高风险NMIBC患者接受了较少的经尿道切除术，且膀胱癌进展或死亡风险并未增加。这些研究结果为确定低强度监测与高强度监测对高风险NMIBC患者的癌症控制是否相当的临床试验提供了一个强有力的依据。

【5】Oncogene：PAK4可作为膀胱癌的治疗靶标 

肌层浸润膀胱癌（MIBCs）是具有侵袭性的生殖泌尿系恶性肿瘤。膀胱的转移性尿路上皮癌在目前的化疗下无法治愈，并且能导致早期死亡。之前的研究鉴定了MIBCs的分子亚型，并且对前线疗法具有不同的敏感性，也表明了肿瘤异质性的存在。

最近，有研究人员对膀胱癌患者进行了激酶组的多组学分析，从而鉴定治疗靶标。研究发现，在部分膀胱癌（BLCA）中，PAK4存在扩增，过表达和活性升高的情况。通过使用膀胱癌细胞，研究人员确认了PAK4在BLCA细胞增殖和浸润中的作用。更多的是，研究人员观察到一种PAK4抑制剂在减弱BLCA细胞生长中是有效的。PAK4抑制剂和PAK4的RNAi处理下，转录组分析鉴定了另一种激酶-蛋白质酪氨酸激酶6（PTK6）表达升高。激酶抑制剂（vandetanib和dasatinib）组合治疗要比单独使用表现出更强的敏感性。

因此，PAK4在部分MIBC患者（PAK4扩增和/过表达）中也许具有治疗可操作性。他们的结果同样表明了同时抑制PAK4和PTK6也许能克服PAK4的抗性。这些结果仍旧需要在BLCA患者中进行临床调查。