GW-ICC 2022：急性衰竭患者利尿剂的合理使用

急性心力衰竭（Acute Heart Failure，AHF）是指心衰的症状和/或体征迅速或逐渐发作，严重到足以使患者寻求紧急医疗护理，导致意外入院或急诊就诊。AHF可能是心衰（新发）的首发表现，或者更常见的是由于慢性心衰的急性失代偿。因此，AHF患者需要紧急评估，随后开始或强化治疗，包括静脉内治疗。

2022年10月25至10月30日，第33届长城心脏病学大会正式开幕。10月26日，来自哈尔滨医科大学第二附属医院的张瑶教授为大家带来了《急性衰竭患者利尿剂的合理使用》。本文梳理重点内容，以分享各位同道。

一、急性失常性心力衰竭治疗的目标

出现充血和容量过载的急性失代偿期患者的治疗目标包括：

尽管很难确定何时停止治疗，但建议实现彻底的去充血，保证没有残余容里超负荷。同时要保证机体足够的灌注压，以维持正常的器官灌注。另外，保持指南指导下的药物治疗，因为这些药物即可能增加利尿反应同时也改善长期存活率。

需要注意的是，无论是射血分数降低（HFrEF）还是射血分数保留（HFrEF）的心力衰竭患者，失代偿时，他们临床上都会有相似的充血症状。因此，几种类型的心力衰竭缓解淤血的治疗方案是类似的。

点击查看：中国心力衰竭诊断和治疗指南2018

二、袢利尿剂在急性心力衰竭中的应用

袢利尿剂是急性心力衰竭利尿剂治疗的基石药物，广泛应用于90％以上的心衰患者。袢利尿剂可抑制Henle袢升支的Na-K-2Cl协同转运蛋白，具有最强的利尿作用，可促进钠和氯的排泄，排钾的作用小于噻嗪类利尿剂。

袢利尿剂的蛋白结合率较高（＞90%)，需要通过数个有机阴离子转运蛋白分泌到近曲小管。因此，充足的剂量及血浆浓度是至关重要的，由于心衰患者的肾灌注通常是减少的，从而导致袢利尿剂的分泌减少。此外，血浆蛋白降低也可导致袢利尿剂的分泌减少。

✓ 急性心衰患者使用静脉袢利尿剂

指南建议急性心衰患者使用静脉袢利尿剂，因为口服利尿剂（特别是呋塞米）的摄取在心衰充血时由于胃肠道粘膜水肿可能会导致口服吸收减少（I,B）。袢利尿剂也可能通过阻断氯的摄取刺激致密斑释放肾素，从而进一步激活RAAS。

此外，长期使用袢利尿剂通过肾小管细胞肥大导致代偿性远端肾小管对钠的重吸收，进而引起钠尿排泄减少。

确定心衰患者利尿剂的个体上限剂量通常是比较困难的，并且受到许多因素的影响，包括既往使用袢利尿剂治疗、身体成分、容量超负荷的程度和肾功能状态。

静脉注射400-600mg呋塞米与10-15mg布美他尼的剂量通常被认为是每日最大的总剂量，超过这一剂量范围只会出现较为有限的额外尿钠排泄，但是副作用将持续增加。

✓ 早期使用静脉袢利尿剂降低AHF住院死亡率

静脉袢利尿剂应尽早给药，因为尽早给予袢利尿剂可降低心衰患者的住院死亡率。REALIT-AHF研究共纳入了1291名急性心衰（AHF）患者，主要终点是全因院内死亡率。评估了通过急诊科（ED）收治的AHF患者的袢利尿剂治疗时间和临床结果之间的关系。

D2F时间的中位数是90分钟，481名患者（37.3%）被归类为早期治疗组．早期接受治疗的患者更有可能通过救护车到达，并有更明显的充血症状。早期治疗组的院内死亡率明显较低，死亡率随着进入利尿剂治疗时间的延迟而增加。在多变量分析中，早期治疗仍与较低的院内死亡率明显相关。

因AHF而于急诊就诊的患者，早期使用静脉袢利尿剂治疗与较低的院内死亡率有关。

✓ 高剂量袢利尿剂更好的缓解容量负荷

DOSE-AHF试验表明，与低剂量组相比，高剂量组袢利尿剂（至少80mg/天呋塞米等效剂量）对于缓解呼吸困难、减轻体重和净体液丢失的次级终点可能具有有利影响，尽管高剂量组肾功能恶化（定义为血清肌酐增加0.3mg/dl以上）的发生率较高。

✓ 静脉利尿剂输注方式与结局无关

DOSE研究的308名急性失代偿性心力衰竭患者，随机分配接受每12h注射一次或持续输注。主要终点是患者对症状的总体评估，量化为视觉模拟评分在72小时内的曲线下面积（AUC)；以及从基线到72小时血清肌酐水平的变化。

间断静注与持续输注的症状评分差异无统计学意义；肌酐水平变化差异也无统计学意义。

三、噻嗪类利尿剂在急性心力衰竭中的应用

噻嗪类和噻嗪样利尿剂包括一大类阻断肾脏远曲小管钠-氯共转运体的药物。

从理论上讲，它们可以部分克服长期使用袢利尿剂所导致的远端肾小管对钠的亲和力降低。噻嗪样利尿剂的使用存在很大的地域差异，例如：美托拉宗是美国最常用的噻嗪样利尿剂。

不同的药物具有类似的NCC阻断作用，但它们在半衰期和利尿效果方面有所不同。与袢利尿剂相比，美托拉宗和氯噻酮的胃肠道吸收缓慢（达峰时间约8小时），且半衰期较长。

因此，应在静脉注射袢利尿剂前数小时口服低剂量的噻嗪样利尿剂，因为它们可能需要很长时间才能达到药物稳态。但氯噻嗪的半衰期较短，故可在给予袢利尿剂的同时口服氯噻嗪。

在健康人中，噻嗪类利尿剂的最大利尿作用是有限的，单药治疗的最大利尿反应为拌利尿剂的30-40％。

在急性心力衰竭中使用噻嗪类药物的基本原理是基于发现在（长时间）拌利尿剂给药的情况下，远端肾单位钠的嗜钠性增加。

噻嗪类利尿剂也与血浆蛋白结合，因此需要有足够的肾血流分布到肾小管中。

噻嗪类利尿剂可引起显著的低钾血症，因为在钠离子排出的同时，也有2-3个钾离子被同时排出．这种丢钾效应在高醛固酮状态（例如心力衰竭）尤其明显。

噻嗪类利尿剂在肾小球滤过率降低（GFR<30mL/min）的心衰患者中仍然有效。但是目前尚无应用噻嗪类利尿剂治疗心衰的大型随机对照临床试验。

考虑到在DOSE-AHF试验中，大剂量袢利尿剂的相对安全性，在联合噻嗪类利尿剂之前，可优先考虑初始强化袢利尿剂的剂量。

然而，在CARRESS-HF试验中，联合美托拉宗是利尿剂阶梯式药物治疗的一个策略，因此在美国心力衰竭协会的指南中推荐噻嗪类利尿剂作为二线药物。

三、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在急性心力衰竭中的应用

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）具有多效性，其肾脏作用包括：调节远端肾小管钠和钾通道的表达和活性。

MRA作为I级推荐用于有症状的慢性HFrEF患者的治疗药物，以抵消神经激素过度激活引起的醛固酮逃逸。

四、利尿剂使用不合理的不良影响

合适的早期利尿剂的剂量：能有效减轻容量负荷的最小剂量；

使用不合理的不良影响：

1、若利尿剂用量不足，会降低对ACEI的反应，增加使用β-受体阻滞剂的危险；

2、另一方面，不恰当的大剂且使用利尿剂则会导致血容量不足，增加发生低血压、肾功能恶化和电解质紊乱的风险。

总结

利尿剂是是急心衰治疗的基石。合理使用利尿剂是心衰药物治疗取得成功的关键和基础。同时，充分了解利尿剂的作用机制及指南建议有利于更有效地改善急性心衰的容量负荷，且在使用利尿剂过程中须关注电解质紊乱、肾功能损害等不利影响，及时调整用药策略。