Blood Cancer J：多发性骨髓瘤急性轻链管型肾病的诊断和治疗

轻链管型肾病 (LCCN) 引起的急性肾损伤 (AKI) 是多发性骨髓瘤 (MM) 的主要并发症之一，最常见于MM 初始诊断时，但也可在疾病晚期复发期间发生。如果以血清肌酐 (Scr) 浓度 > 1.4 mg/dL衡量，诊断时 AKI 的发生率为16-31%，而如果以Scr > 2 mg/dL定义，AKI的发生率为16-22%；如果基于估计的肾小球滤过率 (eGFR)，36-45%的患者eGFR<60 mL/min/1.73 m²，而12-17%的eGFR<30 mL/min/1.73 m²。一项包含1038例 MM 患者的大型法国研究发现，约25%的患者符合2014年国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 肾损害标准（Scr> 2 mg/dL或eGFR<40 mL/min/1.73 m²），12.9%需要透析。其他研究报告发现在 MM 临床病程中6-8%的患者存在透析依赖。

在4种骨髓瘤定义事件 (MDE)（高钙血症、肾损害、贫血和溶骨性病变）中，即使在调整其他辅因子和合并症后，肾损害对总生存期 (OS) 的影响也最大，在烷化剂时代尤其明显。尽管在临床试验环境中新药（尤其是硼替佐米）可减弱该效应，但真实世界数据仍反映出骨髓瘤诊断时的 AKI 对死亡率可产生负面影响，尤其是在治疗的前6个月。肾功能恢复可逆转对 OS 的负面影响，但即使长期生存率有所改善，肾脏未恢复的患者的短期死亡率仍较高（无论采用何种治疗方案）。

诊断

MM肾损害目前定义为eGFR<40 mL/min/1.73 m²或Scr>2 mg/dL。出于诊断和管理目的，必须确定 MM 中 AKI 的病因，只有 LCCN 才可能成为MDE，其管理与其他原因所致 AKI 的管理需求不同。因此在出现 AKI 的 MM 患者中，必须排除肾衰竭的其他原因，如脱水、高钙血症、药物诱导的肾炎、不相关的糖尿病或高血压和其他单克隆丙种球蛋白病相关肾脏病理。除 LCCN 外，单克隆蛋白还可引起许多其他肾脏疾病，统称为诊断伞（diagnostic umbrella），现称为具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGRS)。

肾活检是区分LCCN、MGRS病变和其他不相关 AKI 病因的金标准，但由于各种原因，肾脏活检并不总是可行的，尤其是在急性情况下。如果根据临床表现排除了脱水、高钙血症和其他原因引起的AKI，那么应主要鉴别LCCN 和 MGRS 肾脏病变。由于大多数 MGRS 肾脏病变累及肾小球，因此引起高度白蛋白尿；而LCCN主要与本周蛋白尿相关，蛋白尿通常 < 10%。因此对于蛋白尿>1 g/日且白蛋白尿<10%、血清 FLC 浓度>150 mg/dL的患者，LCCN的概率足够高，可以省略肾脏活检；而白蛋白尿程度较高或血清 FLC 较低，或 AKI 病因存在任何不确定性的患者应接受肾活检。

当前的一线治疗选择

蛋白酶体抑制剂（表1）

硼替佐米不经肾脏清除，也无肾毒性。在 VISTA研究中，在eGFR < 50 mL/min/1.73 m²的患者中，硼替佐米 (V) 与美法仑和泼尼松 (MP) 联用可显著提高ORR，从46%增至68%， CR率从5%增至31%。VMP 组eGFR < 30 mL/min/1.73 m²患者的肾功能恢复率为37%，MP治疗患者为7%。

在一项 II 期研究中，硼替佐米联合多柔比星和地塞米松 (BDD) 治疗新诊断 (NDMM) 和复发患者，中位 eGFR 为20.5ml/min，结果ORR 为72%，≥VGPR缓解率为52%。eGFR 改善与血液学缓解 (HR) 深度相关，达到 > VGPR、PR或MR、疾病稳定或更低的患者的中位治疗后 eGFR 分别为59.6 mL/min、38.9 mL/min、16.8 mL/min；中位PFS 为12.1个月，中位随访22.4个月后尚未达到OS。

在 III 期 Hovon-65/HMMG-HD4 研究中，将 BDD 对比长春新碱阿霉素和地塞米松 (VAD) 诱导，随后进行自体干细胞移植 (ASCT)，随后在 VAD 组中进行沙利度胺维持治疗，在 BDD 组中进行硼替佐米维持治疗。尽管Scr> 2mg/dL的患者中高危细胞遗传学 [del17p 和t(4；14)] 比例显著较高，但 BDD 治疗的 OS 与基线肌酐≤2 mg/dL的患者相似。与VAD（分别为36%和9%）相比，BDD在基线肌酐 > 2 mg/dL的患者中达到了显著更高的 ORR 和 > VGPR率（分别为75%和33%）。总的来说，无论接受何种治疗，基线肌酐≤2 mg/dL的患者的OS相似，但Scr> 2mg/dL的患者接受 VAD 治疗后OS较差。BDD 治疗患者的总体肾脏缓解率为81%（58%肾脏CR），而VAD为63%（43%肾脏CR）。

一项比较硼替佐米+地塞米松 (BD) 与硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松 (CBD) 的随机研究发现，对于不需要透析的肾损害 NDMM 患者，两方案的3个月HR率(BD 78.3% vs CBD 77.2%，p=1.00) 和 > VGPR率 (BD 39.1%，CBD 51.1%，p=0.14) 相似。总体肾脏反应也无差异（BD组44.6% vs CBD组51.1%，p=0.46），但 AKI 3 期患者（肌酐增加>基线的3倍）的恢复存在有利于CBD的趋势（BD组23.2% vs CBD组46.7%，p=0.07）。

其他蛋白酶体抑制剂一线治疗重度肾损害 MM 患者的数据有限。在重度肾损害患者中进行了一项伊沙佐米的 I/Ib 期研究中有7例透析患者，从安全性和药代动力学角度确定28天/周期的第1、8、15天的剂量为3 mg，但未提供疗效数据。一项在重度肾损害患者（包括10例透析患者）中开展的卡非佐米研究推荐使用的剂量为27和56 mg/m²。在一项使用15和 27 mg/m2 剂量的卡非佐米-地塞米松治疗肾损害复发性难治性 (RRMM) 患者的 II 期研究中，不同程度肾损害患者（包括接受透析的患者）的 HR 相似；ORR 为25.5%，均为≤ PR，10例中度肾损害（肌酐清除率为30-49 mL/min）患者中有3例发生AKI，除此之外不良反应也相似。然而肾毒性（包括血栓性微血管病）风险阻碍了卡非佐米成为伴 AKI 的 MM 患者的有力选择。

免疫调节剂（表1）

免疫调节剂已用于伴肾损害 MM 患者，它们作用机制相似但药理学特性不同，使每种药物具有独特的药代动力学和不同的副作用。沙利度胺可被所有体液水解，肾脏清除率可能有限，但药代动力学研究显示透析可清除药物，因此应在透析后给药。来那度胺可经肾脏清除和透析，需要根据 GFR 和透析状态调整剂量。泊马度胺经肾脏分泌，但经肝脏代谢，即使在重度肾损害患者中也仅导致半衰期轻度延长，因此无需根据肾功能调整剂量，但应在透析后给药。

沙利度胺在 MM 肾衰竭患者中仅有2项小型研究。第一项研究仅7例患者，肌酐清除率 (CrCl) 为 47 mL/min且依赖透析，接受沙利度胺 100-400 mg 每日给药；3例患者达到CR且持续5-8个月，1例患者达到PR且持续1年。在透析依赖患者中观察到的不良反应包括便秘、周围神经病变和高钾血症。另一项研究中20例肾损害 RRMM 患者接受沙利度胺或沙利度胺地塞米松治疗，干细胞移植后75%的患者达到HR，45%达到≥PR；由于不良反应，接受 400 mg 每日剂量治疗的患者中50%需要将剂量降低至每日200 mg。

肾损害 MM 患者中有多项来那度胺-地塞米松 (Rd)II 期研究。使用的给药方案为：其中1项研究中，对于CrCl > 30但≤50 mL/min，每日10 mg；对于CrCl < 30 mL/min但未接受透析，15mg q48h；对于28天/周期接受透析21天的患者，透析后每日5mg。一项小型研究中，35例 NDMM 和复发患者接受来那度胺-大剂量地塞米松治疗，4例在前2个周期内死亡，5例退出研究（3例因不良事件）。在意向治疗分析中，20%达到CR，8%达到VGPR。16/35例 (45.7%) 患者达到肾脏缓解，14.2%达到肾脏CR，11.4%达到肾脏PR，20%达到肾脏MR。另一项使用相同来那度胺剂量但每周给予地塞米松的 Rd II 期研究达到的 ORR 为76%，PR为50%，VGPR为26%；肾功能正常和轻度肾损害患者与中度肾损害至 ESRD 患者之间的 ORR 相似，但重度肾损害患者（eGFR < 30 mL/min/1.73 m²或ESRD）中仅1例达到VGPR。一项在肾损害 RRMM 患者中进行的剂量递增研究中，透析依赖患者在透析后接受来那度胺相似的给药方案（15 mg 每周3次给药）；无论透析状态如何， CrCl 30-59 mL/min 患者达到的最高剂量为每日25 mg，CrCl < 30 mL/min患者为每日15 mg；ORR 为54.3%，透析组的反应最差 (20%)；28例患者发生3/4级不良事件，1例透析依赖患者死于治疗引起的肺部感染、败血症和多器官衰竭，另外5例患者死于治疗引起的无关死亡，死因包括肝硬化、腹腔内出血、猝死和2例ESRD；中位 PFS 为12.6个月，OS为20.0个月。

RRMM 患者中有一项泊马度胺和低剂量地塞米松的 II 期研究。所有81例患者的 eGFR 均 < 45 mL/min/1.73 m²，有14例透析依赖患者。泊马度胺在28天周期的第1-21天以 4 mg 给药，结果A 组（eGFR介于30-45 mL/min/1.73 m²之间）的 ORR 为39.4%，B组（< 30 mL/min/1.73 m²但未接受透析）为32.4%，C组（接受透析的患者）为14.3%。无患者CR，但在 A 组18.2%、B组8.8%和 C 组7.1%的患者中达到VGPR。中位 PFS [6.5 m (A) vs 4.2 m (B) vs 2.4 m (C)]和OS[16.4 m(A)vs 11.8 m(B)vs 5.2 m(C)]与基线肾功能相关，且透析依赖患者最短。白细胞减少在透析依赖患者中的发生率是非透析依赖患者的2倍以上，但感染率相似；在透析依赖患者中血小板减少也是最严重的。3组之间剂量减少和停药率相似。

CD38单抗

达雷妥尤单抗的3项研究均排除了eGFR < 30 mL/min/1.73 m²的患者，因此关于重度肾损害或透析的数据仅限于达雷妥尤单抗的病例报告。在伴肾损害的 RRMM 患者中开展的比较isatuximab、卡非佐米、地塞米松与卡非佐米+地塞米松的IKEMA研究中也仅2.7%和2.4%的患者伴重度肾损害。

体外治疗

血浆置换 (PLEX) 治疗 MM AKI有3项随机研究但结局不同。Zucchelli 等人将15例患者随机分配至每日 PLEX 血液透析组，14例患者随机分配至腹膜透析 (PD) 组。结果PLEX组本周蛋白尿减少大于PD组(p<0.001)；PLEX组13例透析依赖患者中11例变得不依赖透析，但PD组11例中仅2例恢复了肾功能。尽管结果积极，但本研究因为 PD 组中的高早期死亡率 (35.7%，PLEX组6.7%)而受到批评。

Johnson 等将21例患者随机分配至血液透析组与血液透析+每周3次 PLEX 组，PLEX 组7/11例和血液透析组5/10例需要透析；结果PLEX 组63.6%与血液透析组50%肾功能改善 (p=NS)，但在透析依赖患者中所有3例痊愈患者均接受了PLEX。

Clark 等将58例患者随机分配至5-7个 PLEX （前10天）组，39例患者随机分配至对照组，两组分别有25.9%和36%的患者需要血液透析。研究结束时，对照组分别有17.9%和33.3%的患者需要透析和发生死亡，而PLEX 组为8.6%和32.8% (P=NS)。57.9%的 PLEX 患者达到主要终点（死亡、透析依赖和eGFR < 29 mL/min/1.73 m²的复合终点），而对照组为69.2%，p=0.36。

尽管部分人根据 Clark 研究认为 PLEX 无效，但这些研究之间的显著差异也非常重要。在 Zucchelli 和 Johnson 研究中，大多数患者通过肾活检证实了LCCN，但在 Clark 研究中很少进行活检。Zucchelli 研究（阳性结果）的透析需求是 Clark 研究（阴性结果）的3倍。Johnson 研究的研究者还认为 PLEX 对 AKI 更严重的患者更有益。最后，Zucchelli研究中的患者接受每日PLEX，而 Johnson 和 Clark 研究仅限于隔日一次。

用于治疗 LCCN 的其他体外器械包括高截留量 (HCO) 透析器。HCO 透析器是孔径高达50 kd（正常透析器为5 kd）的透析器，可使血清 FLC 水平降低>70%，目前已有两项随机试验。

MYRE在法国入组98例透析依赖患者。患者接受 BD 治疗，21天/周期，如果疗效不佳，可在周期3后加用环磷酰胺；在前10天内进行了8次 5 h HCO 透析，而对照组使用常规透析器进行相同的透析。与对照组相比，HCO透析器的ORR更高（78.3%与60.4%，p=0.06），> VGPR率也更高（分别为69.6%与47.9%，OR-2.37，p=0.03）。HCO 血液透析在6个月（次要终点，分别为56.4%和35.4%，OR–2.37，p=0.04）和12个月（分别为60.9%和37.5%，OR 2.59，p=0.02）时的肾功能恢复显著较高，但在3个月时未达到显著性（主要终点，分别为41.3%和33.3%，p=0.42），此外OS 无差异。

EuLITE 研究纳入90例透析依赖患者，以BDD 作为化疗药物。HCO 透析计划在第一天进行6 h，然后在10天内进行另外7次 8 h 透析。对照组患者接受 4 h 透析，每周3次。尽管单次治疗 FLC 降低（κ为-77%，λ为-72%）与 MYRE 研究相似，但与对照患者相比，使用 HCO 透析器治疗的 EuLITE 患者在6个月时的 CR (14% vs 30%) 和 VGPR (23% vs 32%) 较低。此外，尽管90天时的肾脏恢复率相似（HCO组56%与对照组51%，p=0.81），但是与对照组相比HCO组年龄调整后的总生存期较差（HR–2.63，p=0.03）； HCO组感染并发症较高（尤其是肺部感染，分别为31%与9%），可能起到了一定的作用。

建议

考虑到肾脏恢复的重要性和快速降低血清 FLC 的需求，伴 AKI 的 MM 患者中采用积极的治疗方法是合理的。使用的方案应具有较高且快速的缓解率，使用的药物不应需要根据肾功能调整，并应易于获得，以便立即给药。目标应该是尽快减少循环血清FLC，包括使用PLEX（图1）。

在 NDMM 中，基于初始治疗各种药物和治疗方案的疗效，作者首选达雷妥尤单抗联合VCD或 VD 作为初始治疗。VCD/VD 具有疗效，但根据临床经验和 Andromeda 研究数据，加入达雷妥尤单抗可加速缓解并限制体外去除轻链所需的天数。如果住院患者易于获得 IMiD，可选择达雷妥尤单抗+VTD代替达雷妥尤单抗+VCD。由于来那度胺需要调整剂量，在一线中很可能应避免使用来那度胺。

应尽快开始使用 PLEX 体外去除轻链，以帮助更快地降低血清 FLC 浓度。尽管关于 PLEX 的数据存在争议，但该操作的风险较低，作者认为可为患者提供最佳的肾脏恢复机会。应每日进行PLEX，直至受累 FLC 低于 150 mg/dL 或较基线降低 > 60%（如可能）。由于 PLEX 可清除达雷妥尤单抗，因此应在 PLEX 后给予达雷妥尤单抗。若HCO 透析器可用，可以选择代替PLEX，但应执行 MYRE 研究中使用的 5 h 疗程。

RRMM 患者的情况更为复杂，因许多复发药物尚未在重度肾损害患者中进行研究。但对于这些患者来说肾脏恢复同样重要，因为 CAR-T 细胞治疗和临床试验需要eGFR> 40-50 mL/min/1.73 m²。如果患者在接受抗 CD38 单抗治疗后未复发，可使用达雷妥尤单抗或isatuximab。硼替佐米、地塞米松、沙利度胺联合4天连续输注顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷 (VDT-PACE)可用于肾损害患者。对于这些患者，顺铂通常省略，环磷酰胺应根据肾功能调整剂量。对于未来有潜在治疗选择的患者应给予PLEX。

参考文献

Nelson Leung, S Vincent Rajkumar.Multiple myeloma with acute light chain cast nephropathy.Blood Cancer J . 2023 Mar 29;13(1):46. doi: 10.1038/s41408-023-00806-w.