Cell：恶性胶质瘤的细胞起源获确认
2011-07-14 MedSci原创 MedSci原创
文献标题：Mosaic Analysis with Double Markers Reveals Tumor Cell of Origin in Glioma 文献出处：Cell, 07 July 2011 DOI: 10.1016/j.cell.2011.06.014 期刊影响因子：20.15 PMID：21737130 本论文图解摘要（ 图片来源：论文）
文献出处：Cell, 07 July 2011 DOI: 10.1016/j.cell.2011.06.014
期刊影响因子：20.15
PMID：21737130
本论文图解摘要（ 图片来源：论文）
《每日科学》2011年7月7日报道——由美国俄勒冈大学（UO）生物学家Hui Zong率队的研究小组（成员来自俄勒冈大学与斯坦福大学）成功确认了恶性胶质瘤（一种致死性大脑肿瘤）的细胞起源。
研究者发现少突胶质前体细胞（OPC）是起源的关键点。此发现已在线发表于7月7日的《Cell》网络版（印刷版将于7月22日发行）。作者指出，OPC正是“引人注目的过度扩张与异常生长”的始作俑者。
每年有一万名美国人被诊断为恶性胶质瘤，大多数病人在两年内死亡。美国参议员Ted Kennedy (2009)、钢琴家George Gershwin (1937)、海洋生物学家Thor Heyerdahl (2002) 与电影批评家Gene Siskel (1999)等都因恶性胶质瘤而撒手人寰。
UO分子生物学研究所成员Zong说：“治愈这一毁灭性的恶疾有赖于我们毫不含糊地确认导致胶质瘤形成的源性细胞的能力，继而使研究者与医生掌控驾驭这类细胞类型的内在属性以阻遏其进攻。”
作为俄勒冈大学足球队Ducks的粉丝，Zong把触发肿瘤的细胞的相关研究与足球比赛中阻挡四分卫向接球员或跑卫传球的防御策略加以类比：“要想研究肿瘤，就必须了解进攻路线。如果按传统的研究方法，我们就象看到了四分卫接球后一记劲射，然后触地得分，也就是说肿瘤形成了，于是六分归入囊中。显然，要由此理解肿瘤的进攻策略，尚欠火候。”
Zong及其小组所用的技术是双标记嵌合分析（Mosaic Analysis with Double Markers，MADM）。开发MADM的目的在于研究发育生物学与建立疾病的小鼠模型。在2005年《Cell》的一篇论文中，Zong、共同作者 Liqun Luo（斯坦福大学）及其他同事首次介绍了MADM。其时Zong是Luo手下的一名博士后研究员。[Cell. 2005 May 6;121(3):479-92.]
MADM的精髓在于用绿色荧光蛋白明确标示突变细胞，Zong的研究小组由此得以探索临床前肿瘤启动阶段（用传统工具则对此无能为力）。Zong说：“这一系统让我们在肿瘤形成前就能够观察其启动情形、观察其所有的发展趋势与所有的转换或变化情况。”
小鼠大脑中正在出现的胶质瘤的最早期情景（图片来源：俄勒冈大学）
他说：“该系统的另一个关键特色是：无论一个突变的绿色细胞何时产生，总是同时产生一个正常的红色细胞。实际上，我们能够将每个球员的运动状况与球（突变）作比较或不作比较。如果它们做的是同一件事，我们就知道它们并非在进攻；如果所做的事不同，那么我们就知道肯定有什么出错了，于是我们就必须将注意力集中于处理某个球员（即细胞类型），以防止肿瘤进一步发展。”
在目前这项主要由国家卫生研究院提供资金的研究中，研究者将胶质瘤病人体内发现的两种流行突变p53与NF1导入神经干细胞（NSC）中。Zong说： “就象抢球传给四分卫，令人大跌眼镜的是，四分卫却不带球跑动，尽管其他研究小组已经利用传统遗传学方法显示NSC与胶质瘤形成有关。”
对源自神经干细胞的所有细胞系所作的进一步分析清楚地显示了OPC是源细胞，因为任何可见的肿瘤标志可被检出之前，变异的绿色OPC的数量大大超过了其正常的红色对应物数量，足足超了130倍。Zong指出：“因此，NSC的四分卫角色似乎仅仅是将球传给跑卫OPC，于是OPC（一招劲射）触地得分。”
为了令人信服地显示OPC具备内在的、与来自NSC的突变传递过程无关的得分能力，Zong实验室也将p53与NF1突变直接导入OPC。
Zong说：“这一次，从中心区开球后实际上直接传球给跑卫，也就是按照2008年全美足球联赛上迈阿密海豚队习惯采用的野猫式进攻队形。嘿，看吧，神经胶质瘤在这些小鼠中一起现身了。现在我们相信OPC是形成胶质瘤的细胞类型，应该成为我们防守团队的焦点。”
他说，从大局上看，这一新的发现除了具备转化为临床诊断与治疗的潜力外，其突破性技术应该能够用于确定许多其它类型肿瘤的着火点（细胞起源）。
Zong表示：“很明显，我们确实需要理解这些OPC。为何它们会对这些突变作出如此强烈的反应？它们究竟走了那一条路线而成为十足恶性的肿瘤细胞？”
该计划所提供的数据使研究者获得了一百万美元的专项经费，今年上旬该经费已由美国W.M.凯克基金会拔出，用于研究胶质瘤的演化过程。
Zong说：“以这种方式研究肿瘤，不仅能够催生检测任何肿瘤萌芽阶段的相关分子诊断方法，也将使我们理解原始突变细胞渐占上风（相对于正常细胞而言）的分子机制。这种类型的知识最终应该使我们能够确立多点解决方案，提高肿瘤治疗的效力。”
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