免疫治疗无效的肝细胞癌患者，基因检测发现MET扩增获益卡博替尼二线治疗

本文报告了一名 72 岁患有转移性肝细胞癌男性患者，既往接受过阿替珠单抗联合贝伐珠单抗的一线系统性治疗。治疗开始后 5 个月，患者病情被判断为进展。全面基因组分析（CGP）显示存在间质-上皮细胞转化因子（c-MET）扩增。根据专家组的建议，患者接受了卡博替尼作为二线治疗。肿瘤明显缩小，并在治疗开始 6 个月后继续缩小。全面的基因检测可以为一线免疫治疗后的肝细胞癌患者在选择有效的二线治疗时提供有用的信息。

背 景

免疫疗法已获证可作为晚期肝细胞癌（HCC）的一线疗法并为患者带来获益。多种药物已广泛用于此类患者；然而，没有研究比较一线免疫治疗后各种药物的二线治疗疗效。在日本，自 2019 年 6 月起，针对难治性癌症患者的综合基因组分析（CGP）检测已获得批准，可以为基于基因变异的精准医疗提供具有临床意义的信息。

病 例

患者男，72 岁，因在激素敏感性前列腺癌随访CT扫描时发现肝脏肿瘤，转诊至日本金泽大学医院行进一步检查。患者正在接受糖尿病治疗，但尚未发现肝脏疾病。转诊后的首次实验室检查显示，患者主要器官功能保留，肝病毒标志物均为阴性（表1）。关于肿瘤标志物，血清CA 19-9和癌胚抗原水平升高，但血清脱γ-羧基凝血酶原和甲胎蛋白水平在正常范围内。三期对比增强计算机断层扫描显示肝脏肿瘤在动脉期表现出轻微的高衰减，在门静脉期表现出长时间的高衰减，并伴有右门静脉肿瘤血栓形成。肝十二指肠系膜有一些肿大的淋巴结（图1a-c）。增强磁共振成像在动脉期和门脉期显示出相同的对比效果，在肝胆期显示出低信号，而在弥散加权图像上发现了高信号。PET-CT扫描检测到FDG在肝脏肿瘤和肝十二指肠系膜淋巴结中大量积聚。虽然这些不是HCC的经典发现，但研究人员还是进行了肿瘤活检，根据病理和免疫组织化学结果确诊为低分化HCC（图1d-e）。研究人员还通过组织学确认患者的肝脏背景正常，随后开始使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗进行系统性治疗。但肝脏肿瘤仍在逐渐生长，在治疗开始 5 个月后发现疾病进展（PD，图2a）。对肝肿瘤样本进行CGP检测，显示c-MET扩增（拷贝数 16），还检出了TERT启动子124C>T和TP53 T155I突变。在获得患者知情同意后，根据专家组的建议，决定开始使用卡博替尼 60 mg/天作为二线治疗。开始治疗后不久观察到 2 级腹泻，2 周后出现 2 级血小板减少症，7 周后出现 2 级甲状腺功能减退症。这些不良事件通过医疗护理得到了控制。关于卡博替尼的疗效，治疗开始两周后的动态CT扫描显示肿瘤缩小，肿瘤血流量显著减少。治疗开始 6 个月后，肝脏肿瘤尺寸进一步缩小，门静脉侵犯也得到改善，淋巴结缩小情况得到维持（图2b-d）。由于患者出现 3 级厌食症，暂停了卡博替尼治疗，2 个月后恢复了卡博替尼治疗，将剂量减少至 40 mg/天保证继续治疗。

▲表1 患者血液学检查结果

▲图1 影像学和组织学检查结果

▲图2 增强CT结果

讨 论

本文患者已接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线治疗；然而，患者肿瘤对治疗没有反应，并且确定为疾病进展。由于患者的身体状况和主要器官功能（包括肝功能）得以保留，研究人员认为本文患者可以接受二线治疗。

后线治疗难以选择的一个主要原因是缺少直接比较候选药物的临床试验。验证索拉非尼和仑伐替尼疗效的两项随机对照试验均纳入了未接受过系统性治疗的患者，而瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼的试验主要纳入了索拉非尼难治或不耐受的患者。因此，没有研究证明它们在免疫治疗后的二线或后线治疗的疗效。此外，还没有确定普适的疗效预测生物标志物。在这种情况下，仑伐替尼因其在日本的高缓解率而最常被用作此类患者一线免疫治疗后的二线治疗，大多数指南中也同时推荐了其它药物。相比之下，本文病例表明CGP检测可能为二线治疗选择提供重要信息。

MET是一种致癌基因，编码肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体。配体肝细胞生长因子与c-MET结合激活信号通路，包括丝裂原激活蛋白激酶、脂质激酶磷酸肌醇-3-激酶、信号转导子和转录信号激活子，促进癌细胞生长和侵袭，并抑制细胞凋亡。据报道，携带MET致病性变异的HCC患者对血管生成抑制剂具有耐药性，且预后较差。因此，如果可以抑制MET的激活，则认为MET是一个有吸引力的分子靶点，并且正在开发用于各种癌症的MET抑制剂，例如卡博替尼、卡马替尼和tivantinib。

一项选择性MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）的研究记录了携带MET致病性突变和扩增的非小细胞肺癌患者的高缓解率。据报道，卡马替尼也具有抗HCC活性，特别是在c-MET阳性患者中（定义为免疫组化上的MET蛋白高表达或MET基因的高拷贝数）。相反，tivantinib III期试验显示，在索拉非尼一线治疗后的MET高表达患者中，与安慰剂相比，tivantinib未能改善总生存期。卡博替尼是一种多激酶抑制剂，可与MET受体、血管内皮生长因子受体1-3和AXL受体结合，获证为晚期HCC带来生存获益。此外，作为促成本例缓解的可能因素之一，据报道卡博替尼可增强抗肿瘤免疫反应，COSMIC-312研究显示了卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗的疗效。考虑到阿替利珠单抗的药代动力学或纳武利尤单抗的免疫动力学，在本文病例中观察到的卡博替尼的抗肿瘤作用可能通过在卡博替尼开始前 1 个月应用阿替利珠单抗得到加强。尽管已经报道了对卡博替尼有反应的c-MET扩增晚期HCC病例，但该病例以及本病例均未进行基于此类临床发现的基本验证，临床经验极其有限。因此，不能得出卡博替尼对c-MET扩增的HCC有效的明确结论。然而，基于基因变异的治疗策略已成功开发并广泛应用于各种癌症。同样，如果目标人群仅限于c-MET在增殖和侵袭中发挥重要作用的HCC患者（如本例），卡博替尼可能会产生更显著的临床影响。要验证这一假设，还需要未来积累大量的案例。

CGP测试在临床实践中的主要目的是识别个体基因改变，并根据标准治疗难治性患者的结果提出精准医疗建议。尽管c-MET扩增的频率仅为 2%，但CGP还可能发现其它分子靶向药物（例如仑伐替尼和索拉非尼）可靶的基因变异。卡博替尼由于其活性相对较低，在临床实践中主要定位为后线治疗，一位携带c-MET扩增的晚期HCC患者在四线治疗后接受了CGP检测，并使用卡博替尼作为五线治疗。相反，本文患者在一线治疗后立即进行了CGP检测。由于并非所有HCC患者都可以接受三线或后线治疗，因此本文病例最重要的经验是，免疫治疗难治的HCC患者适用于CGP，可能为选择二线及后续治疗方案提供有临床意义的信息。

总之，本文报告了一名携带c-MET扩增的HCC患者，在对免疫治疗无效后，对卡博替尼二线治疗产生反应。据研究人员所知，这是首例根据CGP结果接受二线治疗的HCC患者得到有效治疗的报告。考虑到CGP的信息，这种方法可能会为接受免疫治疗的晚期HCC选择二线或后线疗法提供新的治疗策略。

参考文献：

Yamamoto M, Terashima T, Yamashita T, Seki A, Nakagawa H, Nio K, Shimakami T, Takatori H, Arai K, Mizukoshi E, Honda M, Takeuchi S, Yamashita T. Successful second-line treatment with cabozantinib for hepatocellular carcinoma harboring cytoplasmic mesenchymal-epithelial transition factor amplification. Hepatol Res. 2024 Mar;54(3):315-319. doi: 10.1111/hepr.13975. Epub 2023 Oct 24. PMID: 37817425.