Nat Med：HDAC3酶缺失降低血糖

近日，费城宾夕法尼亚大学的研究小组，肥胖、糖尿病研究所主任Mitchell Lazar博士等人在Nature Medicine杂志上发表论文证实：小小鼠体内的一种叫做组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）的酶缺失后，会出现大量的脂肪肝，但会降低血糖。

胰岛素抵抗发生在身体低血糖时。Lazar表示：通常情况下，肥胖和2型糖尿病患者有脂肪肝。脂肪肝促进胰岛素抵抗和糖尿病的恶性循环。

研究人员观察到在胰岛素抵抗时，并没有多余的脂肪在肝脏存在，因为它被隔离在微小的个别肝细胞内，被一个特定的蛋白质所包被。 否则代谢产物将被机体所利用，用来转化葡萄糖生成脂肪，从而减少血液中的葡萄糖。低血糖的好处是阻断多余的脂肪肝出现，脂肪肝可能会导致其自身的问题，包括肝功能衰竭。

在野生型小鼠给予高脂肪的饮食诱导的脂肪肝细胞中具有较大的脂滴，但HDAC3肝脏特异性基因剔除小鼠给予高脂肪饮食后，有更小的脂滴，即使总的脂肪含量增加与野生型小鼠相近。

该研究小组发现当白天活跃时，老鼠HDAC3变成关闭脂肪合成的基因。这将葡萄糖变成能量供给睡眠状态的身体。当老鼠在夜间醒来时，代谢开关发生变化，脂肪合成储存能量。HDAC3是由内部生物钟直接调控的，HDAC3被去除后生物系统会分崩离析。

研究结果表明HDAC3在肝脏代谢中是举足轻重的，起到整合协调的作用。

Lazar指出：脂肪本身不一定全是坏事，了解脂肪是如何处理和存储是相当重要的。 这也凸显了我们内部生物钟的重要性。

doi:10.1038/nm.2744
PMC:
PMID:

Hepatic Hdac3 promotes gluconeogenesis by repressing lipid synthesis and sequestration

Zheng Sun,Russell A Miller,Rajesh T Patel,Jie Chen,Ravindra Dhir,et al.

Fatty liver disease is associated with obesity and type 2 diabetes, and hepatic lipid accumulation may contribute to insulin resistance. Histone deacetylase 3 (Hdac3) controls the circadian rhythm of hepatic lipogenesis. Here we show that, despite severe hepatosteatosis, mice with liver-specific depletion of Hdac3 have higher insulin sensitivity without any changes in insulin signaling or body weight compared to wild-type mice. Hdac3 depletion reroutes metabolic precursors towards lipid synthesis and storage within lipid droplets and away from hepatic glucose production. Perilipin 2, which coats lipid droplets, is markedly induced upon Hdac3 depletion and contributes to the development of both steatosis and improved tolerance to glucose. These findings suggest that the sequestration of hepatic lipids in perilipin 2–coated droplets ameliorates insulin resistance and establish Hdac3 as a pivotal epigenomic modifier that integrates signals from the circadian clock in the regulation of hepatic intermediary metabolism.