特发性膜性肾病中医临床实践指南

中华中医药学会肾病分会，广东省中医药学会肾病专业委员会，杨丽虹，等. 特发性膜性肾病中医临床实践指南（2021）[J]. 中国全科医学，2023，26(6)：647-659.（点击查看原文）:backhand_index_pointing_left:

特发性膜性肾病占我国肾小球疾病的24.9%，已跃居第二位且比例有逐年增高趋势。中医药治疗已广泛应用于特发性膜性肾病的临床实践中，然而目前尚无中医治疗膜性肾病的循证实践指南。本指南按照国际指南制订方法与步骤，证据质量及推荐意见强度使用GRADE方法，通过访谈国医大师以及广东省名中医，确定指南范围、形成临床问题提纲；基于访谈结果和现有中西医肾病指南、权威教材以及临床研究文献的系统梳理和回顾的结果拟定临床问题、膜性肾病临床疗效评价指标以及中医证型的调查清单，在全国范围内进行专家调查；然后针对临床问题检索到的证据进行质量评价，并举行专家共识会议，最终形成关于中医治疗特发性膜性肾病的10条推荐意见。本指南聚焦于中医治疗特发性膜性肾病的临床实践，适用于各级中医/中西医结合医疗机构以及开展中医药服务的医疗机构及医务工作者。

本指南共包括10个临床问题，形成10条推荐意见。

1　支持治疗基础上中药联合免疫抑制剂或单纯中药治疗中高危IMN患者是否能进一步提高疗效？

【推荐意见】对于中高危IMN患者，为进一步提高缓解率、改善肾功能，在常用免疫抑制剂治疗方案基础上，可考虑联合中药或中成药治疗，疗程范围至少为6个月。推荐使用中药：雷公藤类制剂（1C）、黄葵胶囊（2C）、参芪地黄汤（2C）。参考使用中药：昆仙胶囊、火把花根片、益肾化湿颗粒（专家共识）。

1.1　推荐说明

IMN患者预后差异较大，2021年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建议对伴有至少1个疾病进展因素的中高危组和很高危组患者启动免疫抑制治疗。常用药物包括烷化剂（环磷酰胺）、糖皮质激素联合钙调神经磷酸酶阻滞剂（环孢素、他克莫司）、利妥昔单抗，可提高完全缓解率和部分缓解率。在中国，中医药在IMN的治疗中也发挥着其价值。除下列证据支持外，还有1项随机对照试验（RCT）结果显示中药复方参芪颗粒治疗中高危IMN患者与激素联合环磷酰胺方案相比总体缓解率相近（73%与78%），且参芪颗粒组未发生任何严重不良事件。因其评价的治疗方案为单纯中药对中高危IMN患者的疗效，与本临床问题不完全相符，所以未列入推荐意见。

1.2　证据支持

（1）1项RCT数据显示，雷公藤类制剂联合激素和他克莫司治疗中高危IMN患者6个月，可进一步提高总体缓解率〔RR=1.33，95%CI（1.04，1.72），n=60〕、升高血清白蛋白〔MD=5.98，95%CI（4.42，7.54），n=60〕和降低血肌酐〔MD=-26.20，95%CI（-36.32，-16.08），n=60〕。

（2）1项RCT数据表明，中高危IMN患者服用黄葵胶囊联合激素和他克莫司3个月，可进一步升高血清白蛋白〔MD=4.86，95%CI（2.83，6.89），n=86〕。

（3）纳入3项RCT的系统评价显示，参芪地黄汤联合激素和环磷酰胺治疗气虚血瘀证中高危IMN患者3个月，可降低24 h尿蛋白〔MD=-2.39，95%CI（-3.55，-1.24），n=170〕、升高血清白蛋白〔MD=6.19，95%CI（4.47，7.91），n=170〕。上述研究中对随机方法、盲法、选择性报告描述不清晰，存在偏倚风险，且研究结果精确性欠佳，故证据质量均为低质量。

1.3　用药说明

（1）雷公藤多苷片：用于风湿热瘀证的患者，用法：1.0~1.5 mg/kg，均分3次餐后口服。兼有水湿、湿热、风湿、瘀血等证亦可使用。雷公藤多苷片是《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》《国家基本药物目录》中的基本药物。

（2）黄葵胶囊：用于湿热证的患者，用法：0.5 g/粒，5粒/次，口服，3次/d。以湿热内蕴证为主，或兼有湿热内蕴证亦可使用。黄葵胶囊是《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中的基本药物。

（3）参芪地黄汤：用于气阴两虚证的患者，主要药物组成：人参、黄芪、熟地、山药、茯苓、丹皮、山茱萸（清代沈金鳌《杂病源流犀烛》）。气虚兼血瘀，或气阴两虚兼血瘀证亦可使用。

2　支持治疗基础上单纯中药治疗低危IMN患者是否有效？

【推荐意见】对于低危IMN患者，单用中药3~12个月，可获得较好的完全缓解率和总体缓解率。可考虑使用雷公藤类制剂（1D）、肾炎康复片（2D）、黄葵胶囊（2C）、火把花根片（2C）。

2.1　推荐说明

约32%的IMN患者会出现自发缓解，尿蛋白水平低的患者自发缓解率相对较高。亦有Meta分析显示血清PLA2R抗体阴性的IMN患者较PLA2R抗体阳性的患者自发缓解率高。2021年KDIGO指南建议对低危IMN患者采取优化支持治疗，包括限制钠摄入量、调整生活方式、他汀类药物降脂、对症利尿等。研究显示接受肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂治疗的MN患者，获得部分缓解或完全缓解的平均时间为15个月和39个月。接受RAAS阻滞剂治疗1年和2年时总体缓解率为22%和33%。

2.2　证据支持

（1）基于3项RCT的系统评价显示，与RAAS阻滞剂相比，雷公藤类制剂治疗低危IMN患者，经过6~12个月的治疗可获得更高的完全缓解率〔38.7%与15.1%，RR=3.17，95%CI（1.38，7.24），n=98〕和总体缓解率〔38.7%与12.2%，RR=1.46，95%CI（1.03，2.33），n=189〕，eGFR和血清白蛋白未发现统计学意义。因偏倚风险、不一致性和不精确性，证据质量为极低质量。

（2）1项RCT研究结果显示，与缬沙坦相比，肾炎康复片治疗低危IMN患者，经过6个月治疗可获得更高的完全缓解率〔43.3%与6.7%，RR=7.00，95%CI（1.74，28.17），n=60〕。因偏倚风险、不一致性和不精确性，证据质量为极低质量。

（3）纳入3项RCT的系统评价显示，与RAAS阻滞剂相比，黄葵胶囊治疗低危IMN患者，经过2~3个月的治疗可获得更高的总体缓解率〔89.7%与67.1%，RR=1.34，95%CI（1.14，1.58），n=173〕，血肌酐水平和完全缓解率未发现统计学意义。因偏倚风险和不一致性，证据质量为低质量。

（4）1项RCT研究结果显示，与厄贝沙坦相比，火把花根片治疗低危IMN患者，经过3个月治疗可获得更高的完全缓解率〔76.6%与16.7%，RR=4.60，95%CI（2.02，10.49），n=60〕和总体缓解率〔93.3%与63.3%，RR=1.47，95%CI（1.10，1.97），n=60〕，并升高血清白蛋白水平〔MD=3.47，95%CI（2.66，4.28），n=60〕。因偏倚风险和不精确性，证据质量为低质量。

2.3　用药说明

（1）雷公藤多苷片：见1.3部分用药说明（1）。

（2）肾炎康复片：用于气阴两虚，脾肾不足，水湿内停证患者，用法：0.3 g/片，5片/次，口服，3次/d。是《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》《国家基本药物目录》中的基本药物。

（3）黄葵胶囊：见1.3部分用药说明（2）。

（4）火把花根片：用于风湿热瘀证患者，用法：0.18 g/片，3~5片/次，口服，3次/d。兼有湿热、风湿、瘀血等证亦可使用。

3　中医药是否能改善IMN患者疲倦症状？

【推荐意见】中药联合ARB治疗气虚湿瘀证的低危IMN患者3个月，可改善疲倦症状（1D）。中药联合免疫抑制剂治疗气虚血瘀证和气阴两虚血瘀证的中高危IMN患者3~6个月，可改善疲倦症状（1D），可考虑使用参芪地黄汤治疗气虚血瘀证IMN患者（1D）。

3.1　推荐说明

乏力是IMN患者的常见症状，71.0%~86.2%的IMN患者出现疲倦乏力，亦可出现少气懒言、腰膝酸软、食少纳呆、食欲不振、面色无华等疲倦症状，部分患者可归属于中医"虚劳"范畴。疲倦、乏力是气虚湿瘀或气阴两虚中医证候积分评价的重要组成部分，故以中医证候积分作为间接评价指标。

3.2　证据支持

（1）1项RCT结果显示，对于气虚湿瘀证的低危患者，相比于单纯使用贝那普利，在使用贝那普利的基础上联合服用益气祛湿化瘀中药（自拟方）3个月，可改善中医证候积分（SMD=-5.13，95%CI（-7.00，-3.26），n=60〕。

（2）纳入2项RCT的系统评价显示，相比于使用他克莫司或激素和他克莫司，在此基础上联合服用参芪地黄汤3~6个月可改善中医证候积分〔SMD=-0.66，95%CI（-1.03，-0.29），n=120〕。

上述研究因存在高偏倚风险、结果的不精确和评价结局的间接性，证据质量均为极低质量。

4　中医药治疗是否能改善IMN患者水肿症状？

【推荐意见】中药联合免疫抑制剂（激素和环磷酰胺或激素和他克莫司等）治疗中高危有水肿症状的IMN患者6个月，可改善水肿情况（1C）。

4.1　推荐说明

水肿是IMN患者的主要症状与体征，约82%的患者伴随水肿，严重者可出现全身水肿、多浆膜腔积液，是促使IMN患者就诊的主诉之一。

4.2　证据支持

纳入2项RCT的系统评价显示，中药（补气祛风法，补脾益肾清热活血法）联合激素和环磷酰胺或激素和他克莫司治疗中高危有水肿症状的IMN患者6个月，中医证候积分中水肿症状的积分较单纯使用免疫抑制剂下降〔SMD=-0.78，95%CI（-1.26，-0.31），n=74〕。因偏倚风险和不精确性，证据质量为低质量。

5　中医药治疗是否能改善IMN患者的生存质量？

【推荐意见】中药联合ARB治疗气虚湿瘀证的低危IMN患者3个月，可改善患者的生存质量（1D）。中药联合免疫抑制剂（激素和环磷酰胺或激素和他克莫司等）治疗气虚血瘀证和脾肾两虚证的中高危IMN患者6个月，可改善患者的生存质量（1D）。

5.1　推荐说明

国外报道约60%的IMN患者起病时表现为肾病综合征，而疾病进程中这一比例可达75%。我国的数据显示以肾病综合征为表现的IMN患者比例为57.3%~79.2%，常伴随高度水肿、大量蛋白尿等不适，生活质量下降。

5.2　证据支持

（1）1项纳入60例气虚湿瘀证低危IMN患者的RCT结果显示，中药自拟方联合贝那普利治疗3个月，中医证候积分较单纯使用贝那普利下降〔SMD=-5.13，95%CI（-7.00，-3.26），n=60〕。

（2）纳入6项RCT的系统评价显示，中药联合激素和环磷酰胺或激素和他克莫司治疗气虚血瘀证和脾肾两虚证的中高危IMN患者6个月，中医证候积分较单纯使用免疫抑制剂下降〔SMD=-1.46，95%CI（-2.27，-0.65），n=327〕。

上述研究因无采用生存质量量表评价的直接证据，采用反映部分生存质量的中医证候积分评价的间接证据，以及证据存在偏倚风险、不精确性和研究间结果不一致性，证据质量均为极低质量。

检索未获得中药以外如针刺、艾灸等疗法的临床研究证据。

6　中医药是否能预防或减少IMN复发？

【推荐意见】中药联合免疫抑制剂（他克莫司或环磷酰胺）治疗中危IMN患者6~12个月，可减少疾病复发（1C）。单用中药治疗中危IMN患者，与免疫抑制剂（环孢素或激素和环磷酰胺等）相比，复发率差异无统计学意义（2C）。

6.1　推荐说明

IMN经过治疗获得缓解后复发较为常见，包括经环磷酰胺、环孢素、他克莫司、利妥昔单抗治疗后停药的患者。其中，短疗程环孢素和他克莫司治疗的IMN患者，停药后复发率可高达50%。

6.2　证据支持

（1）纳入5项RCT的系统评价显示，与单纯使用免疫抑制剂相比，中药联合免疫抑制剂治疗中危IMN患者6~12个月，复发率可下降17.5%〔12.5%与30.0%，RR=0.42，95%CI（0.27，0.67），n=320〕。

（2）纳入2项RCT的亚组分析结果显示，与单纯使用他克莫司相比，中药联合他克莫司治疗中危IMN患者12个月，复发率可下降23.9%〔17.4%与41.3%，RR=0.42，95%CI（0.21，0.86），n=92〕。

（3）纳入2项RCT的亚组分析结果显示，与单纯使用环磷酰胺相比，中药联合环磷酰胺治疗中危IMN患者12个月，复发率可下降21.8%〔1.4%与23.2%，RR=0.09，95%CI（0.02，0.47），n=138〕。

（4）纳入3项RCT的系统评价显示，单纯使用中药治疗中危IMN患者3~24个月，复发率较使用环孢素或激素和环磷酰胺下降7.5%〔9.3%与16.8%，RR=0.54，95%CI（0.30，1.01），n=304〕，但差异无统计学意义。

上述研究因偏倚风险和不精确性，证据质量均为低质量。

7　不同中药方剂、中成药治疗IMN的疗效差异？

【推荐意见】在使用RAAS阻滞剂的基础上，雷公藤类制剂联合补阳还五汤，与单纯雷公藤类制剂相比，可进一步减少蛋白尿和升高血清白蛋白水平（2C）。在使用激素和环磷酰胺的基础上，加味升降散与黄葵胶囊相比，加味升降散在降低尿白蛋白、升高血清白蛋白方面效果更佳（2C）。

7.1　推荐说明

中医治疗IMN常选用中成药和中药汤剂，常用的中成药包括雷公藤类制剂、黄葵胶囊、虫草制剂等，中药汤剂常选用经方及自拟方剂，不同中药处方的临床研究报告的疗效有一定差异。

7.2　证据支持

（1）1项RCT研究结果显示，对于气虚血瘀证的中危IMN患者，在使用RAAS阻滞剂的基础上，服用雷公藤类制剂联合补阳还五汤治疗3个月，与单纯雷公藤类制剂相比，总体缓解率无明显差异〔83.3%与86.2%，RR=0.97，95%CI（0.78，1.20），n=59〕，血肌酐变化无差异〔MD=-2.52，95%CI（-11.11，6.07），n=59〕，但雷公藤类制剂联合补阳还五汤可进一步减少24 h尿蛋白排泄〔MD=-1.03，95%CI（-1.97，-0.09），n=59〕、升高血清白蛋白水平〔MD=4.06，95%CI（1.71，6.41），n=59〕。

（2）1项RCT研究结果显示，在使用激素和环磷酰胺的基础上，服用加味升降散与黄葵胶囊相比，经过3个月治疗，加味升降散使尿蛋白下降更多〔MD=-0.60，95%CI（-0.91，-0.29），n=111〕，并升高血白蛋白〔MD=4.14，95%CI（2.00，6.28），n=111〕。

上述研究因偏倚风险和不精确性，证据质量均为低质量。

7.3　用药说明

（1）雷公藤多苷片：见1.3用药说明（1）。

（2）黄葵胶囊：见1.3用药说明（2）。

（3）补阳还五汤：用于气虚血瘀证患者，主要药物组成：黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁（《医林改错》）。

（4）升降散：升清降浊、散风清热，主要药物组成：大黄、僵蚕、姜黄、蝉蜕（《伤寒瘟疫条辨》）。

8　具有免疫抑制作用的中药/中成药的安全性

【推荐意见】雷公藤类制剂建议使用前要告知患者药物的不良反应，包括月经紊乱等生殖系统、胃肠道症状和肝功能异常等消化系统以及血液系统等毒性。雷公藤类制剂治疗剂量依照药品说明书使用。雷公藤单独或联合用药时，需要定期监测肝功能、血常规等指标，病情需要连续用药超过6个月者应加强监测频率（专家共识）。

8.1　推荐说明

在IMN治疗领域，具有免疫抑制作用的中药/中成药亦是免疫抑制治疗的重要补充和替代手段，主要用于低危和中危患者，常用药物包括雷公藤及其提取物、火把花根片、昆明山海棠、昆仙胶囊等雷公藤类制剂。

8.2　证据支持

（1）2016年发表的1篇纳入594项临床研究〔264项RCT、100项非随机对照试验（CCT）、156项前瞻性单臂研究和74项病例报告/系列〕的系统评价显示，在服用雷公藤制剂的23 256例患者中，不良事件发生总例数为7 616例，发生率为26.7%〔 95%CI（24.8%，28.8%）〕，发生率最高的为胃肠道症状13.3%〔95%CI（11.9%，14.9%）〕，其次为生殖系统11.7%〔 95%CI（10.3%，13.3%）〕、肝功能异常8.6%〔95%CI（6.8%，10.7%）〕、皮肤症状7.8%〔 95%CI（6.3%，9.5%）〕、血液系统6.5%〔 95%CI（5.7%，7.4%）〕和心血管系统事件4.9%〔 95%CI（1.6%，14.3%）〕；服用雷公藤制剂的女性患者月经紊乱发生率为11.7%，高于对照药物〔OR=4.65，95%CI（3.08，7.03）〕。

（2）纳入56项雷公藤临床研究的系统评价显示，生殖毒性总发生率为17.9%〔 95%CI（14.1%，22.5%）〕，月经紊乱、闭经和精子活力下降发生率分别为17.6%、27.7%和20.3%。

（3）纳入16项雷公藤治疗糖尿病肾病RCT的系统评价显示，雷公藤类制剂联合RAAS阻滞剂的不良事件发生率高于单纯使用RAAS阻滞剂〔10.4%与2.9%，RR=0.07，95%CI（0.03，0.11）〕，不良事件中50%为肝功能损伤，停药或保肝治疗后，肝功能恢复正常。

（4）纳入79项（包括RCT、CCT、病例系列等）雷公藤治疗类风湿关节炎研究的系统评价显示，使用雷公藤类制剂的总不良事件发生率为23%〔95%CI（22%，24%）〕，发生率从高到低依次为生殖系统、胃肠道、皮肤及其附件、血液、肝胆系统损伤。

（5）雷公藤治疗类风湿关节炎的系统评价，14项病例报告和病例系列报告结果显示，4例日用剂量超出说明书，并发生严重不良反应，其中2例死亡；其余发生不良反应的患者，均停药和对症处理，症状缓解或恢复正常。

（6）2016年发表的1篇纳入594项研究的系统评价显示，雷公藤类制剂服用时间越长，不良事件发生率越高；服用3个月以下、3~6个月、6~12个月和12个月以上其不良事件的发生率分别为23.4%、26.3%、31.0%和31.2%。

（7）纳入56项雷公藤研究的系统评价显示，雷公藤类制剂用药12个月及以上不良事件发生率明显高于6个月以下〔33.9%与9.4%；≥12个月：RR=35.7，95%CI（22.4，51.6）；<6个月：RR=10.8，95%CI（5.9，18.9）〕。

（8）2018年发表的纳入36项含有雷公藤成分的中成药安全性的循证评价研究（包括RCT 16项，CCT 1项，病例系列研究6项，病例报告13项）显示，雷公藤类制剂肾毒性发生率为5.81%〔 95%CI（4.43%，7.57%）〕（n=1 999）。

因上述雷公藤类制剂的安全性研究并非在IMN患者中进行，但研究结果对临床用药有借鉴作用，故本条形成专家共识推荐。

9　中医药是否能预防IMN患者继发感染？

【推荐意见】中医药联合西医方案治疗IMN，未发现肺部感染事件发生率明显减少（2D）。

9.1　推荐说明

感染是MN患者全因死亡率的主要原因，且增加住院率。一项来自日本的队列研究发现，MN患者的全因死亡率为21/1 000人年，其中死于感染的占41.7%，因感染而导致的住院率为16.2/1 000人年。防治MN患者继发感染在疾病治疗过程中尤为重要。

9.2　证据支持

1项RCT研究结果显示，在使用激素和环磷酰胺的基础上联合黄蛭益肾胶囊，相比于单纯西药治疗，肺部感染率差异未发现统计学意义〔3.13%与12.5%，RR=0.25，95%CI（0.03，2.12），n=64〕。因偏倚评估、不精确性和间接性，证据质量为极低质量。

10　中医药能否预防IMN患者血栓形成或栓塞发生？

【推荐意见】中药联合免疫抑制剂治疗IMN患者2~6个月，未发现深静脉血栓发生明显减少（2C），但可改善提示血液呈高凝状态的凝血指标如D-二聚体（2D）、凝血酶原时间（2C）、纤维蛋白原（2D）和提示血栓风险的血栓弹力图参数指标（2D）等。使用中药方剂包括：肾复康胶囊、补阳还五汤、真武汤合当归芍药散、雷公藤类制剂、脉血康胶囊等。

10.1　推荐说明

IMN患者常存在高凝状态，瘀血内阻的病机贯穿疾病全程。约7%的IMN患者至少发生1次静脉血栓事件，血清白蛋白<2.8 g/dl是静脉血栓风险的独立预测因子。预防性抗凝治疗可有效防止静脉血栓事件发生。然而抗凝药物的应用是一把双刃剑，亦可导致出血风险增加。活血化瘀类中药可降低D-二聚体和纤维蛋白原水平，延长缩短的凝血时间及凝血酶原时间，改善凝血功能。

10.2　证据支持

（1）1项RCT结果显示，对于新发IMN表现为肾病综合征的中高危患者，在使用激素和环磷酰胺的基础上联合黄蛭益肾胶囊治疗6个月，其深静脉血栓发生率与西医方案相比无统计学意义〔6.25%与9.38%，RR=0.67，95%CI（0.12，3.73），n=64〕。因偏倚风险和不精确性，证据质量为低质量。

（2）纳入5项RCT的系统评价显示，在使用免疫抑制剂基础上联合服用补气活血中药，可降低D-二聚体水平〔MD=-0.18，95%CI（-0.30，-0.07），n=390〕。因偏倚风险、不精确性和不一致性，证据质量为极低质量。

（3）纳入6项RCT的系统评价显示，活血类中药联合西医治疗2~3个月，可延长原本缩短的凝血酶原时间〔MD=0.93，95%CI（0.08，1.78），n=452〕。因偏倚风险和不一致性，证据质量为低质量。

（4）纳入11项RCT的系统评价显示，活血类中药联合西医治疗2~6个月，可降低血浆纤维蛋白原水平〔MD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），n=856〕。因偏倚风险、不一致性和发表偏倚，证据质量为极低质量。

（5）1项RCT结果显示，脉血康胶囊联合西医治疗4周，可升高血栓弹力图的R值〔MD=0.69，95%CI（0.34，1.04），n=73〕和K值〔MD=0.36，95%CI（0.16，0.56），n=73〕，降低α角〔MD=-5.11，95%CI（-7.48，-2.74），n=73〕和CI值〔MD=-0.38，95%CI（-0.73，-0.03），n=73〕。因偏倚风险和不精确性，证据质量为低质量。