盘点：2020年2月Stroke文章精选（下）

Stroke：肥胖患者还能服用双抗吗？

小卒中（Minor stroke，MS）和 TIA 常提示以后残疾性卒中的风险很高，在中国脑血管病中占比很高。最近，2项 RCT 试验证实了氯吡格雷-阿司匹林对 MS 和 TIA 后3个卒中复发的价值，并且未增加出血的风险，由此 AHA/ASO 指南针对 MS 和 TIA 做出更新推荐意见。不过，氯吡格雷的有效性差异很大，氯吡格雷低反应者的血栓事件风险更高。在 CHANCE 试验基因亚组中，氯吡格雷-阿司匹林降低卒中复发风险的作用依赖于 CYP2C19 功能缺失等位基因（loss-of-function allele，LoFA）的携带状态，其在氯吡格雷抗血小板功能方面扮演着重要作用。除了基因的多态性以外，患者因素，比如年龄、糖尿病状态和体重指数（BMI），也影响了氯吡格雷的疗效。

值得注意的是，最近的一项研究已经证明了阿司匹林剂量和体型在预防血管事件方面的交互作用，当考虑体重时，单一剂量阿司匹林的服用方法可能不是最佳的。而且，按照公斤体重调整抗栓药物剂量的策略也被应用于临床，比如肝素或糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂。因此，BMI 是否也会影响氯吡格雷-阿司匹林对 MS 或 TIA 患者的疗效，特别是氯吡格雷组 CYP2C19 LoFA 非携带者的获益。尽管存在上述问题，但是仍然缺乏关于这个问题的数据。

2020年1月来自北京天坛医院的Jinglin Mo等在 Stroke 上公布了他们的研究结果，目的在于验讫 CYP2C19基因型分层和 BMI 是否会影响 MS/TIA 患者氯吡格雷-阿司匹林的疗效。

CYP2C19 LoFA 携带者定义为 LoFA *2或*3。低/正常体重和超重/肥胖定义为 BMI<25和>=25 kg/m2。主要结局指标未3个月卒中复发。

在2933例患者中，1726（58.8%）为 LoFA 携带者，1275例（43.5%）为超重/肥胖者（BMI>=25 kg/m2）。按照 LoFA 携带和 BMI 进行分层分析，氯吡格雷-阿司匹林治疗的卒中复发 HR 分别为：LoFA 携带者伴超重/肥胖亚组 = 0.90 (0.60–1.36)，LoFA 携带者伴低/正常体重亚组 = 0.87 (0.56–1.35)，LoFA 非携带者伴超重/肥胖亚组 = 0.65 (0.39–1.09)，LoFA 非携带者伴低/正常体重亚组 = 0.40 (0.22–0.71)；交互 P = 0.049。

最终作者认为对于 CYP2C19 LoFA 非携带者伴超重/肥胖者，未发现氯吡格雷-阿司匹林能够降低卒中复发的风险。我们的研究提示 BMI 显着影响 CYP2C19基因型和氯吡格雷-阿司匹林疗效之间的相互关系。

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Stroke：GLP-1 RA可降低非致死性卒中风险

新型降糖药物的心血管获益目前集中于心力衰竭治疗领域。近期，Stroke杂志发表一项研究，旨在对心血管预后试验（CVOT）进行荟萃分析，以评价胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）治疗对降低2型糖尿病（T2DM）患者卒中风险的作用。

研究人员对2019年6月20日之前PubMed和其他电子数据库中的文献进行检索以筛选适合的研究，汇集所有使用GLP-1 RA治疗的患者试验数据后，使用危险比（HR）和95%CI评估GLP-1 RA与卒中风险之间的相关性。

研究共纳入7项CVOT，涉及56？004例患者。与无GLP-1 RA治疗的人群相比，使用GLP-1 RA的T2DM患者非致死性卒中风险降低15%的（P=0.002）、卒中总风险降低16%（P=0.001）且有统计学意义，同时致死性卒中风险下降19%（P=0.150）但无统计学意义。此外，HbA1c水平或体重降低与卒中风险没有相关性。

研究人员认为，这项研究成果可为GLP-1 RA降低T2DM患者非致死性卒中风险提供证据支持。

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Stroke：栓子部位的变化与预后的关系

多项随机临床试验显示大血管闭塞性急性缺血性卒中能够从血管内治疗（endovascular treatment，EVT）中获益。血栓的部位是非常重要的纳入标准，因为 EVT 对远端闭塞特别是 M2段闭塞的益处尚不清楚。在当前急性缺血性卒中的工作流程中，两个工作场景能够检测到栓子的位置：1.发病后首次无创影像比如 CTA，2.EVT 时的 DSA。

很少有研究探讨血栓的动力学，比如CTA 和 DSA 的闭塞部位差异。血栓向远端移行定义为 DSA 检测到的血栓闭塞部位比 CTA 检测到的血栓闭塞部位更远。对于 EVT 的患者，远端血栓移行增加不全再灌注的风险，提示血栓容易破碎。血栓消失已经被认真研究过，特别是静脉溶栓后。不过，血栓生长尚未被研究，它与不良的侧枝、血液淤积以及早发神经功能恶化有关，提示血栓的动力学与血栓的成份有关。但是，血栓移行对患者预后的影像以及 IVT 与血栓动力学之间的关系尚不清楚。

2019年11月来自荷兰的Heitor C. Alves等在 Stroke 上公布了他们的研究结果，目的在于探讨血栓动力学与 IVT 之间的关系，以及它对患者预后的影响。

本研究纳入的患者来自于 MR CLEAN 登记研究，并且CTA 显示最初目标闭塞部位位于颅内颈动脉、M1或 M2段。DSA 目标闭塞部位在 EVT 治疗时确定。血栓动力学分类为生长，稳定，移行和消失。主要预后指标为90天 mRS。二级终点为成功和完全再灌注（分别为，extended TICI 2b-3和3）。

该分析纳入了1349例患者。血栓移行占22%，血栓生长占6%，血栓消失占3%。静脉阿替普酶溶栓与更多的血栓移行（adjusted odds ratio， 2.01； CI， 1.29–3.11）、血栓消失（adjusted odds ratio， 1.85； CI， 1.22–2.80）有关。血栓移行与更低的完全再灌注率（adjusted odds ratio， 0.57； CI， 0.42– 0.78）、成功再灌注率（adjusted odds ratio， 0.74； CI， 0.55–0.99）有关。在 M1段初始闭塞的亚组中，血栓移行与较好的功能预后有关（adjusted common odds ratio， 1.49； CI， 1.02–2.17），血栓消失者具有功能预后良好的趋势（adjusted common odds ratio， 2.23； CI， 0.93–5.37）。

最终作者认为在急性缺血性卒中患者中， CTA 和 DSA 检查到的血栓部位经常发生变化。静脉溶栓增加血栓移行和消失的机会。血栓移行与更好的功能预后有关，但是会降低完全再灌注率。

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Stroke：优降糖预防恶性水肿的机制

大面积半球梗死（large hemispheric infarction，LHI）后脑水肿是缺血性卒中的严重并发症，会引起神经功能恶化。恶性脑水肿通常出现在卒中后2-4天，与临床状态加重有关，比如意识水平下降。尽管它仅占卒中患者的2-8%，但是在 LHI 患者中恶性水肿的发生率高达32%-50%。离子通道功能障碍和血脑屏障破坏引起离子梯度变化，这样会引起过多的水分聚集，这是恶性水肿的可能发病机制。换句话说，过量的水分会引起病灶水肿和占位效应，这也会对临近正常脑组织造成破坏。

几种方法能够测量占位效应，最常用的方法为中线移位（midline shift，MLS），很少有研究采用影像学技术直接测量水含量。相较而言，最近发现在动物实验和人类中平扫 CT 定量放射强度（radiodensity）可以作为缺血性卒中病灶内水摄取的评价工具。最近几项研究显示定量放射强度测量法是一种与缺血性卒中病灶、心脏骤停后和儿科创伤性脑损伤有关的标志物。

临床前的研究显示 SRU1（磺脲类受体1）-调节离子通道参与了卒中后离子型和血管源性水肿的形成过程。静脉内输注优降糖通过抑制 SUR1能够防止卒中动物模型的脑内水蓄积，减轻占位效应。

在本研究中，我们探讨了一些治疗措施是否能够改变患者的水摄取，是否可以把水摄取作为脑水肿研究的潜在中间终点。我们对 GAMES-RP 试验中的患者做了研究，利用系列 CT 扫描比较安慰剂治疗组和静脉输注优降糖治疗组的水净摄取（net water uptake，NWU）。

该研究的目的在于通过脑水肿的影像学标志物探讨静脉输注优降糖的机制。我们首次探讨并定义了水摄取、占位效应的时间过程和动力学，确定初始的水摄取值是否能够预测随后的恶性水肿。最后，我们探讨了静脉输注优降糖是否能够随着时间改变脑水肿形成的轨迹。我们试验假设脑水肿的形成会开始聚集，并进入平台期，SUR1抑制将能够减轻水肿的形成。

这是 GAMRES-RP 试验的事后探索性分析。对GAMES-RP 试验改良 ITT 样本给药当天和第7天（n = 264）的平扫 CT进行分析。测量CT 的放射强度（即，NWU）和中线移位（MLS）的定量变化。灰白质的 NWU 也分别被验讫。重复-测量混合-效应模型（Repeated-measures mixed-effects models）被用于评价静脉输注优降糖对 MLS 和 NWU 的作用。

卒中后前7天内平均进行了3次 CT 扫描。在重复-测量回归模型中，更加明显的 NWU 与 增加的MLS 有关（β=0.23； 95% CI， 0.20–0.26； P<0.001）。静脉输注优降糖与 NWU 降低（β=？2.80； 95% CI， ？5.07 to ？0.53； P=0.016）以及 MLS 减轻（β=？1.50； 95% CI， ？2.71 to ？0.28； P=0.016）有关。静脉输注优降糖能够降低灰白质水的摄取。在中间分析中（In mediation analysis），灰质 NWU（β=0.15； 95% CI， 0.11–0.20； P<0.001）对 MLS 占位效应的影响高于白质 NWU。

在这项2期事后分析中，静脉输注优降糖能够降低大面积半球梗死后的水蓄积和占位效应。该研究显示 NWU 是一种量化和可变的缺血性脑水肿蓄积的标志物。

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Stroke：达比加群治疗急性非心脏栓塞性缺血性卒中的疗效

短暂性脑缺血发作（TIA）和轻度缺血性卒中患者有早期复发性脑缺血的风险。抗凝剂与减少复发有关，但也增加了出血转化（HT）。尚未有研究评估新型口服抗凝剂达比加群在急性卒中患者中的安全性。

近日，心血管疾病领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，达比加群治疗急性卒中II（DATAS II）是一项II期前瞻性、随机开放标签、双盲试验。非心脏栓塞性卒中/短暂性脑缺血发作（美国国立卫生研究院卒中量表评分≤9；梗塞体积≤25mL）患者被随机分配至达比加群或阿司匹林治疗组。在随机分组之前进行磁共振成像检查，并在第30天重复检查。成像终点由对治疗不知情的读者集中确定。该研究的主要终点为随机分组后37天内的症状性HT。

305例患者平均年龄66.59±13.21岁，平均发病42.00±17.31小时后被随机分配至达比加群或阿司匹林治疗组。21％为短暂性脑缺血发作患者，79％为缺血性卒中患者。美国国立卫生研究院卒中量表（四分位间距）为1（0-2），平均梗塞体积为3.2±6.5 mL。未出现症状性HT病例。在达比加群治疗患者中，无症状HT发生率为11/142（7.8％），在阿司匹林治疗的患者中为5/142（3.5％）（相对风险为2.301 [95％CI为0.778–6.802]）。基线梗死体积可预测事件HT（比值比为1.07 [95％CI为1.03-1.12]；P=0.0026）。在第30天成像检查时，达比加群治疗的患者隐匿性梗死的发生率为9/142（6.3％），阿司匹林治疗的患者隐匿性梗塞发生率为14/142（9.8%）（相对风险为0.62 [95％CI为0.26-1.48]）。

由此可见，对于急性轻度非心脏栓塞性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作患者，达比加群具有与阿司匹林相似的HT风险。

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Stroke：血管内血栓切除术前后体温对大血管阻塞性卒中的影响

对于缺血性卒中患者，体温与患者功能预后相关。但是，在卒中的缺血期和缺血后期，体温与患者预后之间的关系可能有所不同。近日，心血管疾病领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，研究人员旨在明确大血管阻塞性卒中的血管内血栓切除术（EVT）之前或之后的体温是否与患者临床结局相关。

研究人员从前瞻性登记处确定了连续就诊的EVT患者。入院24小时内的体温测量分为EVT前和EVT后测量，分别用作大血管闭塞性卒中的缺血期和缺血后期的替代指标。主要结局是功能独立性，定义为在3个月时改良的Rankin量表评分为0、1或2。次要结局包括在3个月时的改良的Rankin量表评分变化、症状性脑出血和3个月时的死亡率。

该研究纳入了342名参与者（59％为男性，平均±SD年龄为65.6±15.7岁）。多变量logistic回归表明，EVT前体温升高（每升高1°C）是功能独立性降低（比值比[OR]为0.66 [95％CI为0.46-0.94]；P=0.02）、较差的改良Rankin量表评分（OR为1.42 [95％CI为1.08-1.85]；P=0.01）和增加的死亡率（OR为1.65 [95％CI为1.02-2.69]；P=0.04）的独立预测因子。EVT后峰值体温（每升高1°C）是改良Rankin量表评分升高（OR为1.39 [95％CI为1.03-1.90]；P=0.03）和较高的死亡率（OR为1.66[95％CI为1.04-2.67]；P=0.03）的重要预测指标。

由此可见，在接受EVT治疗的大血管闭塞性卒中患者中，缺血期和缺血后期两个阶段的体温升高均与较差的临床预后相关。

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Stroke：平扫CT血肿扩大征象者可否使用止血药物？

急性脑出血（ICH）发病最初几个小时内，高达38%的患者会发生血肿扩大。不过，鉴于大部分 ICH 患者并未发生血肿扩大，识别处于血肿扩大风险的患者是非常重要的，比如在止血治疗的临床试验中有利于选择最有可能从止血治疗中获益的目标患者。

对队列研究和随机对照研究的数据进行大规模患者水平荟萃分析发现，较短的发病到 CT 的时间，较大的基线血肿体积，以前抗血小板和抗凝治疗，被认为是血肿扩大的独立预测因子，C-index of 0.78 (95% CI， 0.75–0.82)。血肿扩大的可能性随着出血量增加而增加，下降前的出血量峰值大约为75ml，同时发病到 CT 的时间<3h 血肿扩大的几率最高。CTA 点征预测血肿扩大的敏感性大约为60%，特异性为90%，但是加上点状后 C-index 仅增加0.05。另外，ICH 患者并不常规检查 CTA。在 TICH-2试验中，仅10%的患者进行了基线 CTA 检查。

几项平扫 CT 征象，比如不均匀密度和形状，能够预测 ICH 患者的血肿扩大。混合征（blend sign）、黑洞征（black hole sign）、漩涡征（swirl sign）、液平面（fluid level）和低密度是密度不均匀的征象；岛征（island sign），是形状不规则。不均匀密度包括了高密度的成熟血液（译者注：较早的出血）和低密度的新鲜血液（意味着持续出血），岛征代表了多灶的出血点。平扫 CT 普遍用于 ICH 患者，据报道其在训练有素的评估者中具有优秀的评价者间可靠性（k，0.806–0.957），使得这些 平扫CT 征象成为 CTA 点征的一个有吸引力的替代征象。在预测血肿扩大方面，这些征象的敏感性为31.9% - 44.7%，特异性为94.7% - 98.2%。不过，许多源研究（source study）都是小型单中心研究。ATACH II 研究是一项例外，该研究发现平扫 CT 征象是血肿扩大的有用预测因素。几项 meta 分析发现研究间异质性很大。因此，需要进一步评价平扫 CT 征象的价值。

在 TICH-2试验中，尽管氨甲环酸组能够显着降低血肿扩大的风险，但是对功能结局的转换（shift of functional outcome）没有发现显着型差异（vs 安慰剂）。2020年1月来自英国的Zhe Kang Law等在 Stroke 上公布了他们的研究结果，他们利用 TICH-2试验的数据，探讨了一部分平扫 CT 征象预测血肿扩大和不良功能预后的价值，以及探讨了具有1个或更多这些征象的患者能否从氨甲环酸中获益。

TICH-2是一项前瞻型随机对照试验，探讨了氨甲环酸对急性脑出血的有效性和安全性。血肿扩大定义为24h CT 上血肿体积扩大超过33%或超过6ml。不良功能结局定义为90天 mRS 4-6分。

共2325例患者，其中2077例具有可用的基线和24h CT 扫描。570例（27.4%）患者血肿扩大，1259例（54.6%）不良功能结局。平扫 CT 混合征，366例（16.1%）；黑洞征，414例（18.2%）；岛征，200例（8.8%）；低密度，701例（30.2%）。在调整混淆因素的多因素分析中，混合征、黑洞征和低密度的是血肿扩大的独立预测因子。黑洞征、低密度和岛征是不良功能结局的预测因子。

氨甲环酸降低血肿扩大的风险（aOR， 0.77 [0.63–0.94]； P=0.010），但是平扫 CT 征象和氨甲环酸的获益（包括血肿扩大和功能预后）之间没有明显交互作用（P interaction all >0.05）。

最终作者认为混合征、黑洞征和低密度能够预测血肿扩大，同时黑洞征、低密度和岛征预测不良功能结局。平扫 CT 征象无法预测患者对氨甲环酸具有较好的反应性。

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