罕见却不少见！ HER2突变肺癌不容忽视！

众所周知，吸烟与肺癌息息相关。

然而，肺癌患者中仍然有近10%~20%的人群从未吸烟，尤其是女性。当然，空气污染、二手烟以及厨房油烟等是重要影响因素。不过，研究表明，无吸烟史肺癌患者的癌细胞主要还是由人体自然生理过程中基因突变的累积导致^[1]。其中EGFR、ERBB2 两种基因的突变在东方女性、非吸烟者和肺腺癌中多见。

HER2基因突变，罕见但不少见！

在罕见靶点中，HER2基因突变在肺癌的发生率为2%-4%，在非小细胞肺癌中占1%～2%左右，是一种较为少见的肿瘤驱动基因，虽是罕见，但是基于我国庞大的肺癌患者基数，这种罕见却并不“少见”。而且，其在亚洲患者比例相对较高，而且从HER2突变肺癌患者的临床特征来看，主要见于非吸烟者、年轻女性和腺癌患者，且容易出现脑转移，预后较差^[2]，更值得引起我们的关注。

人表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜糖蛋白受体，参与细胞的生长、分化、迁移和存活。HER2突变、HER2扩增和HER2过表达是非小细胞肺癌（NSCLC）中观察到的HER2改变的主要类型，其中以外显子20的插入突变最为常见。此外，HER2突变和扩增也是接受EGFR-TKIs的NSCLC患者获得性耐药的机制之一。

以往对于HER2突变的NSCLC患者常用的治疗手段以化疗为主，但疗效欠佳。

肺癌领域首个抗HER2疗法！

基于 DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 研究的突破性成果，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为一种靶向HER2的新型ADC药物，已经获FDA批准用于治疗HER2突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

DESTINY-Lung01研究中，91例HER2突变NSCLC经治患者中，客观缓解率（cORR）可达55%，中位无进展生存期（mPFS）达8.2个月，中位总生存期（mOS）达18.6个月^[3]。与DESTINY-Lung01相比，DESTINY-Lung02作为一项随机双盲、多中心、双队列II期临床研究，设置5.4 mg/kg和6.4 mg/kg两个剂量组，进一步证实了低剂量（5.4 mg/kg）德曲妥珠单抗的疗效及更高的安全性^[4]。

此外，在今年刚刚过去的2024美国癌症研究协会（AACR）年会上，还公布了 DESTINY-Lung05 中国桥接研究的初步分析结果。T-DXd （5.4 mg/kg）在中国HER2m转移性NSCLC患者中显示明显临床应答及可控的安全性^[5]。

这也进一步证明了德曲妥珠单抗T-DXd有望为我国晚期肺癌患者带来更多希望！

精准治疗前提是精准检测！

肺癌患者HER2基因检测到底怎么测？我们知道，对于HER2检测的指南是针对乳腺癌和胃癌制定的，尚未完全适用于NSCLC。基于此，专家组就 NSCLC 中的 HER2 基因改变检测达成共识，重点关注 HER2 基因改变的 NSCLC 患者的临床病理特征、疗法、检测方法和诊断标准，中国首部《NSCLC HER2变异临床诊疗专家共识》^[6]新鲜出炉！

首先，到底哪些患者需要检测？专家共识强烈推荐对III/IV期肺腺癌或鳞状细胞癌患者进行HER2突变检测，无论是否有吸烟史，尤其是女性。

其次，基因检测方法要知道！专家共识推荐，HER2突变检测优先采用二代测序技术（NGS），二代测序不可及时，HER2突变检测可采用其它技术（ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序）。

另外需要知道的是，HER2通常不会在NSCLC中单独检测。对于HER2突变和扩增的检测，建议在有NGS平台的情况下，基于NGS，与其他驱动基因EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等同时检测。

而且，一般也不推荐HER2突变/扩增首次检测，应该首先检测EGFR、ALK、ROS1等，当检测结果阴性时再检测HER2突变。

最后，强烈推荐对EGFR-TKI耐药患者进行HER2扩增检测，前文也提到HER2突变和扩增是接受EGFR-TKIs的NSCLC患者获得性耐药的机制之一。

参考文献

1.Tongwu, Zhang,Philippe, Joubert,Naser, Ansari-Pour et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers.[J] .Nat Genet, 2021, 53: 0.

2. Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, Planchard D. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5):100260. doi:10.1016/j.esmoop.2021.100260

3. Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Phase II trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutated (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Registrational data from DESTINY-Lung01. 2022 ESMO. 976P.

4. K, Sang-We K, Kubo T, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results from the phase 2 DESTINYLung02 trial. Ann Oncol 33:S1422, 2022 abstr LBA55.

5. Cheng Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(7_Suppl): Abstract nr CT248.

6.Shirong, Zhang,Wenxian, Wang,Chunwei, Xu et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer.[J] .Thorac Cancer, 2022, 14: 0.