Science：神经元如何产生记忆

在神经系统中，记忆形成是一个复杂的过程，涉及到大量神经元的协同工作。长期以来，科学家们一直在探索大脑如何通过内部机制编码、存储和检索信息。神经元作为大脑的基本工作单元，其功能状态和相互作用对于记忆的产生和维持至关重要。尽管已有研究揭示了神经元网络和突触可塑性在记忆形成中的作用，但神经元内部的分子机制，特别是表观遗传调控如何影响记忆过程，仍然不是完全清楚。

染色质是由DNA和组蛋白组成的复杂结构，其可塑性指的是染色质结构的动态变化能力，这种变化可以响应环境信号并调节基因的表达。在发育过程中，表观遗传异质性对于细胞类型的分化和功能特化至关重要。然而，染色质可塑性在成熟神经元中的作用，尤其是在记忆形成这样的动态功能中的作用，尚待深入研究。

2024年7月26日，来自瑞士洛桑联邦理工学院的 Johannes Gräff 团队在国际著名期刊 Science 上发表了题为 Chromatin plasticity predetermines neuronal eligibility for memory trace formation 的研究论文【1】。

• 本研究旨在探索染色质可塑性是否以及如何影响成熟神经元在记忆形成中的选择性招募。

• 研究团队通过一系列实验，包括小鼠模型的恐惧条件化训练、神经元活动的电生理记录、染色质状态的多组学分析等，来检验这一假设。

• 通过这些研究，我们希望能够揭示染色质可塑性在记忆形成中的作用，并为理解大脑如何编码信息提供新的视角。

• 研究发现，神经元的表观遗传状态在学习前就决定了其被招募到记忆痕迹中的资格，从而确定染色质可塑性是信息编码的重要新型可塑性形式。

主要结果

染色质可塑性与记忆痕迹形成：

研究发现小鼠侧杏仁核区域的兴奋性神经元表现出染色质可塑性，这种可塑性在学习激活的神经元中特别明显，表现为组蛋白的高乙酰化水平。

染色质状态与神经元招募：

实验结果表明，染色质状态在学习前就决定了神经元是否能够被招募到记忆痕迹中。增强的染色质可塑性有助于神经元的招募，而降低染色质可塑性则会阻止记忆的分配。

组蛋白乙酰化转移酶（HATs）的作用：

通过在小鼠神经元中操纵HATs的水平，研究发现增加组蛋白乙酰化可以促进神经元记忆痕迹的形成，而降低组蛋白乙酰化则会阻碍这一过程。

单核多组学测序的结果：

通过单核多组学测序技术，研究揭示了染色质可及性的增加和基因表达的变化，这些变化与结构和突触可塑性、神经元兴奋性密切相关。

记忆保持的测试：

在Pavlovian恐惧条件测试中，接受HATs处理的小鼠显示出更强的恐惧记忆，并且这种记忆效应可以持续长达八天。

光遗传学验证：

通过光遗传学技术沉默表观遗传学改变的神经元，发现这可以阻止恐惧记忆的召回，表明染色质可塑性与记忆痕迹形成之间存在细胞自主关系。

FRET-钙成像技术：

结合FRET技术和钙成像技术，研究揭示了染色质可塑性与固有神经元兴奋性之间的联系是内源性、细胞自主的，并且实时发生。

记忆痕迹形成与表观遗传状态：

研究结果表明，神经元的表观遗传状态是启用信息编码的关键因素，神经元的身份从发育过程中的谱系承诺中产生，并通过稳定的染色质重塑形成。

图1. LA神经元表现出与记忆相关的内在染色质可塑性

图2. HAT 过表达提高 H3K27Ac 水平，有利于记忆形成

图3. HAT 过表达诱导 IE 和突触相关基因的表观遗传学和转录变化

图4. HAT 过表达增加 IE 和突触功能

图5. HAT过表达促进了HAT感染神经元的光遗传学沉默，破坏了记忆保留

图6. IE和组蛋白乙酰化在单细胞水平上是细胞自主相关的

编者按：

临床意义和科研启发：

本研究揭示了染色质可塑性在记忆形成中的关键作用，为理解大脑如何处理和存储信息提供了新的视角。研究结果表明，通过调节染色质的乙酰化水平，可以影响神经元的招募和记忆的保持，这为开发治疗记忆障碍相关疾病的新策略提供了可能。此外，研究强调了在临床应用中需要考虑个体的表观遗传状态，因为它可能影响治疗的响应和效果。

科研上，这些发现推动了对表观遗传机制在神经系统功能和疾病中作用的进一步探索，特别是在认知功能、神经退行性疾病以及心理健康问题的研究领域。未来研究可以利用这些知识来设计针对特定神经元群体的靶向治疗，以促进记忆恢复或增强，同时也为个性化医疗提供了新的研究方向。

期待更多类似高质量研究，给患者带来更优的临床诊疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/science.adg9982