盘点：膀胱相关疾病小结
2019-08-23 AlexYang MedSci原创
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
基于铂（CDDP）的化疗是许多类型癌症的黄金治疗标准。然而，肿瘤的表型标记在CDDP治疗后总会发生改变，比如发生上皮-间质转化（EMT）和铂抗性。更多的是，癌症细胞在CDDP治疗中获得EMT的机制仍旧不清楚。
最近，有研究人员对尿路上皮肿瘤（UC）获得铂抗性前后进行了调查，并发现了一个新的靶标TNFAIP2，该靶标在铂治疗的UC细胞中能够导致EMT和肿瘤浸润。临床上，TNFAIP2表达的上调是3个群体（n=156， n=119和n=54）中术后死亡率的显著预测因子。TNFAIP2的敲除能够导致上皮细胞钙粘蛋白表达的上调和WTIST1表达的下调，从而导致铂抗性UC细胞的能动功能减少。另外，TNFAIP2的过表达能够导致UC细胞上皮细胞钙粘蛋白表达的下调和WTIST1表达的上调。CDDP治疗前后相匹配UC切片的临床研究确认了CDDP治疗的肿瘤中TNFAIP2表达的上调，但是上皮细胞钙粘蛋白表达下调。癌细胞中的TNFAIP2敲除后，研究人员的全局基因表达分析鉴定了MTDH是TNFAIP2来源EMT的正调控因子。
最后，研究人员指出，他们的结果表明了CDDP癌症治疗情况下，TNFAIP2与EMT的关系；另外，MTDH在癌细胞的表达水平在促进TNFAIP2来源的EMT中具有重要的作用。
应激相关肽促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和CRF相关的多肽在脏器外围分布，比如膀胱。最近，有研究人员调查了心理应激（PS）和CRF对膀胱功能的影响情况。
研究人员使用一个通信盒的方法对雄性小鼠进行sham应激（SS）或者PS，每天120分钟，一共持续7天。另外，其中一组小鼠在应激处理的同时进行为期7天的腹腔内CRF-R1拮抗剂Antalarmin处理。研究发现，每次排尿的平均排尿量在PS小鼠中要比SS小鼠显著更低，上述结果可以由Antalarmin处理减弱。另外，在PS小鼠中，质膜和膀胱CRF以及膀胱CRF mRNA、CRF-F1和M2/3毒蕈碱受体的量增加。CRF自身并不影响膀胱的收缩；然而，应激能够增加膀胱肌条的毒蕈碱收缩响应。这些变化可以受到Antalarmin处理的拮抗作用。
最后，研究人员指出，PS能够通过CRF-R1增强M3受体介导的收缩，从而导致膀胱储存功能异常。
非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）由于其具有高的复发率和频繁的跟踪调查，因此是国家医疗健康系统中的一个关键问题。最近，有研究人员在诊断为NMIBC的患者中进行了基因表达分析，从而来确定参与肿瘤起始的分子途径。
研究发现，MYC和E2F在NMIBC患者中表达上调并参与了肿瘤的起始和恶化。他们的结果同样支持了可变剪切本的重要参与作用，调控了关键的途径从而有利于膀胱肿瘤的演化。由于MDM2表现出了差异化的外显子使用情况，研究人员在相同的患者中研究了TP53变异和蛋白表达情况。数据支持了复发是表观遗传学调节的，TP53蛋白表达量的增加有利于上述过程。另外，TP53在晚期阶段和等级的癌症中表现出了更加高频的突变，且与更差的预后相关。
最后，研究人员指出，TP53变异状态可以作为NMIBC第一阶段的潜在生物标记，从而来预测复发和预后。
慢性泌尿生殖道血吸虫病能够导致膀胱鳞状细胞癌。国际癌症研究机构将感染的血链球菌归为一类致癌物，并且是导致癌症的一个明确原因。相反，由于慢性感染与肝门脉周围纤维化相关的曼氏血吸虫或者日本血吸虫导致的肝肠血吸虫病却不能明显的导致恶性肿瘤的产生。最近，有研究人员调查了来自于正常膀胱上皮的HCV29培养人类上皮细胞以及来自胆管的培养人类上皮细胞H69对血吸虫和曼氏血吸虫虫卵的响应情况。
研究人员将血吸虫卵与人类细胞共培养，并进行了实时的控制，并对致瘤基因的表达、上皮间质转化和细胞凋亡途径进行了调查。研究人员发现，血吸虫卵能够促进上皮细胞的增殖，但一直胆管细胞的生长。另外，肿瘤抑制子P53在细胞接触血吸虫卵是表达显著下调，并且当接触埃及血吸虫卵时，雌激素受体表达量下调。
最后，研究人员指出，细胞增殖响应受不同来源的上皮细胞影响，还收血吸虫种类的影响。
多发性硬化（MS）的患者能够发展成不同的下尿路症状（LUTS）。研究人员之前报道了由嗜神经组织冠状病毒株系诱导的神经原性膀胱功能障碍小鼠模型。最近，他们进一步的研究了长期神经退化对患有冠状病毒脑炎（CIE）小鼠的神经原性膀胱功能障碍的作用情况。
研究发现，长期的跟踪调查发现了神经变性症状发展的3种表型：恢复(REC组)、慢性进展(C-PRO组)和慢性疾病复发缓解期(C-RELAP组)。REC组中的IL-1β水平、C-RELAP组中的IL-10水平和C-PRO组中的IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α在大脑中的水平减少。REC组中的TNF-α水平、C-PRO组中的INF-γ、IL-2、TGF-β和TNF-α水平在膀胱中减少。C-RELAP组表现出了排尿功能恢复延迟情况。体外试验确定了C-RELAP组中基底逼尿肌张力下降和神经调节收缩幅度降低，而C-PRO组肌肉调控收缩力提高。
最后，研究人员指出，CIE小鼠神经损伤的3种表型类似于人类MS恶化的类型，并且表现出了促使神经膀胱障碍发生的不同机制。
骶神经调节是一种指南推荐的治疗尿功能障碍和大便失禁的治疗方法，该治疗方法主要在传统治疗失败的患者中进行。之前，SNM使用的是不可充电的设备，使用平均寿命为4.4年，之后需要手术来替换植入的神经刺激设备（INS）。如果植入一种长寿命的INS便能够省去手术替换的需要，从而减少患者的手术风险和医疗花费。
最近，有研究人员评估了一种小型化、可充电的骶神经调节（r-SNM）系统，称为Axonics® r-SNM®系统，且可以持续使用至少15年。研究包括了129名符合要求的尿急性尿失禁（UUI）患者。所有的参与者均植入了r-SNM系统。研究发现，在第6个月，90%的参与者为治疗的响应者。平均的UUI发作次数从基线时间点每天的5.6±0.3次减少到了每天的1.3±0.2次。另外，参与者的ICIQ-OABqol调查问卷也得到了临床意义的改善（34点）。研究人员并未发现设备相关的严重副作用事件。
最后，研究人员指出，Axonics r-SNM®系统是安全的和有效的，90%的参与者均获得了临床显著意义的UUI症状改善。
膀胱上皮肿瘤是一种恶性肿瘤，在泌尿系统中具有很高的发生率。大量的研究表明了长非编码RNA（lncRNA）在膀胱上皮恶性肿瘤的发展和恶化中具有重要的作用。
最近，有研究人员从癌症基因组数据库中获得了377名膀胱上皮肿瘤患者的lncRNAb表达和临床数据，并评估了差异表达的lncRNA。在训练数据集中，研究人员利用单变量COX和多变量COX回归分析了差异表达的lncRNAs，并评估了6个与预后相关的lncRNAs（LINC02195、LINC01484、LINC01468、SMC2-AS1、AC011298.1和PTPRD-AS1），并构建了6个lncRNAs特征。研究人员在测试集和整个数据集中确定了6个lncRNAs特性的预测能力。多变量COX回归分析和分层分析后，该6个lncRNAs特性的预后能力与其他临床因素无关。研究人员还对6个预后相关的lncRNAs进行了功能富集分析，结果表明了这些预后相关的lncRNAs可能能够促进膀胱上皮肿瘤的发展和转移。
最后，研究人员指出，他们开发的6个lncRNAs特性能够有效的预测膀胱上皮肿瘤患者的预后。该6个lncRNAs特性可能是膀胱上皮肿瘤的一个新的独立预后标记，并且为膀胱上皮肿瘤的机制提供了新的认识。
甲状腺激素受体作用因子13（TRIP13）是纺锤体装配检查点和双链断裂修复的关键调控因子。之前的研究发现了TRIP13在一些人类癌症中异常表达，而TRIP13在膀胱癌（BCa）发展过程中的作用仍旧未知。
最近，有研究人员报道了与正常膀胱组织相比，TRIP13表达在BCa组织中提高。明显的是，TRIP13表达的提高与晚期肿瘤阶段、淋巴结转移、远距离转移和BCa患者生存的减少有关。在膀胱癌细胞中，TRIP13的敲除能够抑制细胞增殖、诱导细胞周期阻滞和促进细胞凋亡、损伤细胞活力以及最后抑制肿瘤异种种植的生长。另外，TRIP13能够直接结合上皮生长因子受体（EGFR），调控EGFR信号途径。更多的是，TRIP13的表达在BCa样本中与EGFR表达呈现正相关关系。TRIP13和EGFR的高表达能够预测不良生存。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了TRIP13在BCa致瘤过程中的重要作用，并为BCa靶向治疗提供了一个新的生物标记。
男生殖系统结核（GUTB）在肺外结核病例中占比多达40%。因为GUTB与推迟就医相关，进而导致严重的后果。因此，GUTB的快速检测是非常必要的。
最近，有研究人员评估了利用尿液样本的Xpert MTB/RIF试验在快速检测泌尿系结核（UTB）和利福平抗性肺结核中的表现情况。研究总共包括了302名患者。研究人员对疑似UTB患者利用Xpert、涂片和MGIT 960培养进行了测试，并对阳性案例进行了药物敏感性测试（DST）。试验的表现情况通过MGIT 960培养和综合参考标准（CRS）进行了评估。研究发现，在所有的参与者中，150（49.7%）名参与者具有CRS阳性UTB，其中36名（24%）为培养确认。与培养相比，Xpert和涂片的敏感性分别为94.4%(95%CI： 81.3-99.3%)和22.2%(95%CI： 10.1-39.2%)。与CRS相比，Xpert、涂片和培养的敏感性分别为41.3% (95%CI： 33.4-49.7%)， 7.3% (95%CI： 3.7-12.7%)和24.0% (95%CI： 17.4-31.6%)。
最后，研究人员指出，Xpert在利用尿液样本检测UTB方面具有比涂片和培养更好的表现，可以考虑作为UTB诊断的工具。更多的是，Xpert具有比使用尿液培养物的基于DST的MGIT 960更好的表现。
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