2018年美国妇科肿瘤学年会（SGO）：重要研究结果荟萃（上）
2018-03-26 宋小编 肿瘤资讯
3月24日上午8点，2018年美国妇科肿瘤学年会（SGO）在路易斯安那州的海港城市新奥尔良隆重召开。SGO是国际性的妇科肿瘤学顶级盛会，汇集了妇科肿瘤领域的顶尖医生和学者。本文第一时间为您带来重要研究结果荟萃。
3月24日上午8点，2018年美国妇科肿瘤学年会（SGO）在路易斯安那州的海港城市新奥尔良隆重召开。SGO是国际性的妇科肿瘤学顶级盛会，汇集了妇科肿瘤领域的顶尖医生和学者。本文第一时间为您带来重要研究结果荟萃。
【Abstract 1】GOG 3007 II期随机研究（RP2）：依维莫司联合来曲唑（EL）或激素（醋酸甲羟孕酮/他莫昔芬，PT）治疗进展期、持续性或复发性子宫内膜癌（EC）
目的：
目临床前研究及临床研究均显示在几种实体瘤中阻滞PI3K/AKT/mTOR途径可以抑制和/克服内分泌治疗耐药，包括子宫内膜癌（EC）。依维莫司联合来曲唑（EL）治疗复发EC的有效性已有报道，这项研究拟明确EL或是醋酸甲羟孕酮/他莫昔芬（PT）治疗转移性EC时的治疗反应、副反应（AEs）和无进展生存（PFS）。
方法：
RP2是一项开放式非对照性研究，评估EL和PT的治疗活性和AEs。EL（依维莫司10mg，来曲唑2.5mg，1次/日口服）或PT（他莫昔芬20mg 2次/日口服)，轮周时（醋酸甲羟孕酮200mg 1次/日口服联合他莫昔芬）组内按1：1随机。入选标准包括可测量病灶、III–IV期或复发EC，≤1种全身治疗。发生3–4 AEs时依维莫司可减量。首次8周后、其后每治疗12周行图像检查RECIST评估。每组根据无化疗史（NPC）患者数目确定。
结果：
2015年2月至2016年4月共招募74例患者（EL=37，PT=37），白人/非希班牙裔患者85%，PS 0分患者73%，有子宫内膜组织病理患者66%，有过全身治疗患者60%。EL组9例（1例CR，8例PR）和PT组8例（2例CR，6例PR）患者获得客观治疗反应，1例患者未接受治疗，17例患者（EL=10，PT=7）目前仍在治疗中，45例患者（EL=20，PT=25）因疾病进展停止治疗，3例因治疗毒性停止治疗。研究结果见下表，二组的3–4级AEs无统计学差异。
结论：
EL对复发EC的治疗有效率为24%，NPC患者的治疗反应率提示EL对未接受过化疗的复发EC有治疗活性，不过需要进一步研究明确该治疗对无化疗患者的有效性。虽然统计学无显著差异，但PT组有更多患者出现了血栓事件。 1521947930676331.png
【Abstract 11】GOG 244 LEG研究：新诊断妇科恶性肿瘤患者根治术后淋巴水肿发生率与风险因素
目的：
目前瞻性评估因妇科恶性肿瘤接受根治性手术患者下肢淋巴水肿的发生率及潜在风险因素。
方法：
入选患者需为子宫内膜癌、宫颈癌和会阴癌，且接受含淋巴结切除（LND）的手术治疗。大腿容积计算方法为自足跟上10cm起至腹股沟，每隔10cm测量腿周径，计算每段容积，然后汇总，参考值为腰和上肢。术前及术后6周、术后3、6、9、12、18和24个月共测量8次，如肢体容积变化（LVC）＞10%，认为存在下肢淋巴水肿（LLE）。
结果：
研究共招募1，054例患者，913例合格，其中子宫内膜癌733例，宫颈癌138例，会阴癌42例，中位年龄分别为61（28–91）、44（25–83）和58（35–88）岁，LVC＞10%者分别34%（246）、35%（48）和43%（18），LVC＞15%者分别为19%（140）、25%（35）和19%（8），LVC＞20%者分别为11%（79）、12%（17）和14%（6）。LVC增加的高峰期为术后6周，但随访至24个月时患者仍有发生LVC增加和LLE的风险，LLE和肿瘤分期及围手术变量间的关联将进一步阐述。
结论：
因妇科恶性肿瘤而接受含LND手术治疗的女性LLE风险增加，表现为LVC增加，术后24个月内均存在LLE的风险。
【Abstract 12】随机III期多中心FILM研究：近红外荧光呈像鉴定前哨淋巴结（SLN）
目的：
注射吲哚菁绿（ICG）淋巴结定位和前哨淋巴结活检属超说明书使用，现并未获FDA批准。这项研究拟比较ICG近红外荧光呈像与异硫蓝染色检测宫颈癌和子宫癌前哨淋巴结（SLNs）的有效性和安全性。
方法：
患者随机接受术中宫颈注入4ml蓝色染料（1%异硫蓝）然后再注入4ml ICG（1.25mg/mL）或是先注入ICG然后再注入蓝色染料。腹腔镜手术时采用装备有近红外荧光呈像的相机，术中先采用白光（蓝色染料）检测SLNs，然后再采用近红外荧光呈像（ICG），或是反向行之。患者至少术后随访30天以评估毒性，标准化数据收集表以描述术中发现。
结果：
2015年12月至2017年5月，共招募180例患者（90例/组），其中176例可评估，共鉴定545个SLNs（3.1个/每个患者），172例患者至少发现一个SLN（97.7%），143例患者发现双侧SLNs（83.1%）。131例患者经蓝色染料鉴定至少1个SLN（74.4%），168例患者经ICG鉴定至少1个SLN（95.5%），P＜0.001；蓝色染料在54例患者中发现双侧SLNs（31.4%），ICG为138例患者（80.2%），P＜0.001；蓝色染料共鉴定了257个SLNs（1.46个/每个患者），ICG共鉴定了527个SLNs（2.99个/每个患者），随机化分组对蓝色染料或ICG检测SLNs并无影响。在鉴定的545个SLN中，513个（94.1%）经病理证实为淋巴结，蓝色染料和ICG组并无差别，分别为92.6%和93.9%。15例患者（8.5%）存在转移，均由ICG检测发现。二种染料注射均无副作用发生。
结论：
这项前瞻性随机研究中通过宫颈注射染料鉴定宫颈癌和子宫癌SLN，ICG明显优于异硫蓝。在技术可行的机构，ICG近红外荧光呈像应当成为子宫恶性疾病SLN定位的标准方法。
【Abstract 13】I/II期子宫内膜样子宫内膜癌伴前哨淋巴结（SLN）孤立肿瘤细胞（ITCs）：治疗还是不治疗？
目的：
评估I/II期子宫内膜样子宫内膜癌（EC）伴有孤立肿瘤细胞（ITCs）时治疗与无复发生存（RFS）的关系。
方法：
来自多家机构的I–II期子宫内膜样EC，无微转移或是肉眼转移证据，通过HE或细胞角蛋白（CK）免疫组化方法明确前哨淋巴结（SLN）ITCs（＜200个细胞且＜0.2mm），单变量和多变量Cox比例风险模型评估治疗、肿瘤特征与RFS的关系。
结果：
共纳入175例患者，中位随访时间31个月，49%为IA期，39%为IB期，12%为II期，均伴有ITCs，51%接受了SLN评估，其余均为SLN和淋巴结切除，76例（43%）既未接受辅助治疗也未接受阴道近距离放疗（NAT/VBT），21例（12%）接受了外照射治疗（EBRT），78例（45%）接受了化疗±放疗，接受化疗患者更多为肿瘤深肌层侵犯、LVSI和高级别。9例（5.1%）患者复发，其中5例为远处转移，3例后腹膜转移，1例阴道复发。无论是否化疗阴道外复发相似（5.2%和3.8%），经分期、LVSI和肿瘤级别校正后，是否化疗与复发无关（HR=0.63，95% CI 0.11–3.52，P=0.39），EBRT与RFS亦无关（HR=0.90，95% CI 0.22–3.61），淋巴结切除类型（完全或仅SLN切除）和SLN检测方法（HE和CK）与RFS无关。HE检测SLN的患者中，化疗不改善RFS或OS（RFS，HR=0.53，95% CI 0.11–2.62；OS，HR=1.09，95% CI 0.10–12.07）
结论：
I-II期子宫内膜样EC伴SLNs ITCs时无论是否行辅助治疗，发生后腹膜和/远处复发的风险低（4.6%）。这项研究的前期数据提示辅助治疗并不影响RFS，然而究竟是否推荐辅助治疗需要更多患者和更长时间随访来证实。
【Abstract 18】PARP 7明显影响卵巢癌患者总生存
目的：
多腺苷二磷酸多聚酶（PARP）抑制剂能明显改善卵巢癌治疗，PARP 7在基因组层面上显示了与卵巢癌的重要关系。这项研究拟明确PARP 7对卵巢癌的影响。
方法：
采用癌症基因组图谱（TCGA）数据对高级别卵巢癌中的PARP 7进行分析，然后合成PARP 7蛋白敏感类似物以发现与卵巢癌相关联的PARP 7蛋白质组。为了明确与PARP 7相互作用的蛋白，合成的突变PARP 7（类似物）采用荧光标记后可与PARP 7底物NAD+结合。共合成了10种不同的突变PARP 7，这些突变PARP 7置于病毒表达系统感染昆虫以表达PARP 7蛋白，纯化后的蛋白与NAD+相互作用，将作用最显著的突变蛋白进一步与OVCAR 4（永生的卵巢癌细胞株）裂解物相互作用，采用质谱分析特异性蛋白。
结果：
TCGA数据库显示存在PARP 7遗传学改变时，卵巢癌患者的总生存（OS）明显不同，具有PARP 7遗传学改变患者的中位OS为44.8个月，而无遗传学改变者只有15.7个月（P=0.0008），具有PARP 7遗传学改变时PARP 7表达明显增加，远超过无遗传学改变者（95% CI 49.65–535.2，P=0.02），铂耐药患者不具有和具有PARP 7遗传学改变时的总生存和PARP 7表达分别为3.3个月、620.5 RSEM和11.7月、825.6 RSEM，铂剂敏感患者不具有和具有PARP 7遗传学改变时的总生存和PARP 7表达分别为14.7个月、783.3 RSEM和36个月、981.4 RSEM。现已有克隆重组纯化的PARP 7蛋白，并通过质谱分析明确了几个与PARP 7相互作用的胞外基质蛋白（图1）。
结论：
PARP 7 在卵巢癌中具有重要作用，PARP 7发生遗传学改变且有更高表达水平时，患者总生存明显改善。明确PARP 7对胞外基质蛋白的调节作用有助于理解PARP 7对卵巢癌产生重要影响的生物学行为。
图1 3种与NAD+相互作用显著的重组纯化PARP 7蛋白敏感类似物。泳道2为相互作用最显著的PARP 7，每个条带显示的是所有与PARP 7相互作用的蛋白。
【Abstract 19】贝伐珠单抗、TKI还是PARPi？采用复合指标和生物标志指导铂敏感复发卵巢癌（PSROC）的个体化靶向治疗
目的：
对铂剂再诱导治疗有反应的PSROC患者目前有几种治疗选择，维持治疗决定应在化疗开始前明确。本研究采用ASCO净健康获益（NHB）和ESMO临床获益程度分级（MCBS）评估了PSROC患者采用新的生物学治疗作为维持治疗时的临床获益。
方法：
根据含有PSROC维持治疗的随机临床研究中的关键治疗计算ASCO-NHBs和ESMO-MCBS，并纳入BRCA胚系/体突变和同源重组缺陷（HRD）生物标志。NHB中包括临床获益（OS、PFS或RR）、毒性、症状姑息、无治疗间隔和生活质量（QOL），MCBS分级包括临床获益、交叉、毒性、QOL和长期PFS。
结果：
采用ASCO-NHB/ESMO-MCBS评估VEGF抑制剂的结果如下：西地尼布维持治疗（ICON6）=13/2，帕唑帕尼维持治疗（AGO-OVAR16）=16/1，贝伐珠单抗联合与维持治疗（OCEANS和GOG213）=35/2和26/2（见下图）。ASCO-NHB/ESMO-MCBS评估PARPi的结果如下：（1）BRCA胚系和体突变时，奥拉帕尼维持治疗（SOLO2）=47/4，尼拉帕尼维持治疗（NOVA）=50/4，鲁卡帕尼维持治疗（ARIEL3）=54/4；（2）HRD阳性时，尼拉帕尼维持治疗（NOVA）=42/4，鲁卡帕尼维持治疗（ARIEL3）=46/4；（3）BRCA野生型：尼拉帕尼维持治疗（NOVA）=36/3，鲁卡帕尼维持治疗（ARIEL3）=26/3，奥拉帕尼维持治疗（研究19）=33/2。
结论：
BRCA胚系或体突变或肿瘤HRD阳性时采用PARPi维持治疗的NHB评分和MCBS分级最高；无生物标志的肿瘤采用PARPi维持治疗时的ASCO-NHB与贝伐珠单抗相似，但ESMO-MCBS分级更高，因其1年时的PFS更优。上述二种临床获益评分系统的结果通常一致，有助于明确PSROC可选维持治疗的损害-获益，帮助患者选择更恰当的治疗。
【Abstract 20】ENGOT-OV16/NOVA III期研究中低体重患者尼拉帕尼的安全性和剂量调整
目的：
尼拉帕尼是多腺苷二磷酸多聚酶（PARP）抑制剂，获批用于成人复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌且对含铂化疗部分或完全缓解患者的维持治疗。本研究为回顾性分析3期ENGOT-OV16/NOVA研究中患者体重对3/4级治疗相关副反应（TEAEs）发生率以及药物减量的影响
方法：
ENGOT-OV16/NOVA研究中招募的患者为对含铂化疗完全或部分缓解的复发卵巢癌，采用四分位法对患者体重分类，后1/4分位体重最低＜58kg，前1/4分位体重最高≥77kg，评估内容包括人口特征、TEAEs及治疗中断、减量和停用。为进一步探索体重和TEAEs的关系，评估了≥3级血小板减少发生率和基线体重的关系。
结果：
随机接受尼拉帕治疗的患者共367例，87例的基线体重＜58kg，94例基线体重≥77kg，体重＜58kg患者≥3级TEAEs的发生率高于体重≥77kg患者，分别为83.9%和67.0%，因TEAEs致药物减量分别为79.3%和58.5%，致治疗停用分别为24.1%和9.6%。3周期治疗后基线体重＜58kg和≥77kg的患者中分别有13%和37%仍采用初始300mg的治疗剂量，治疗30天内≥3级血小板减少发生率在体重＜58kg和≥77kg的患者中分别为43%和14%。
结论：
结果提示在开始尼拉帕治疗时应考虑患者体重，对脆弱患者尼拉帕起始剂量可考虑为200mg。
【Abstract 22】随机II期研究比较卡铂+紫杉醇与卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗治疗过表达Her2/neu的进展期或复发子宫浆液性癌（NCT01367002）
目的：
目子宫浆液性癌是少见的侵袭性子宫内膜癌，曲妥珠单抗是靶向Her2/neu的人源化单抗，Her2/neu在30%子宫浆液性癌中过表达。这项多中心随机II期研究拟比较卡铂+紫杉醇±曲妥珠单抗治疗过表达Her2/neu的进展期或复发子宫浆液性癌。
方法：
患者招募标准包括原发III-IV期或复发且HER2/neu阳性子宫浆液性癌，随机分入卡铂+紫杉醇（对照组）或卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗（研究组），治疗6周期或疾病进展或出现不可接受毒性。主要研究终点是无进展生存（PFS），采用单侧log-rank检验。
结果：
2011年8月至2017年3月，共招募61例患者并随机分组，58例可评估患者中共发生40次PFS相关事件，所有患者的中位PFS为8.0个月（对照组）和12.6个月（研究组，P=0.005，HR = 0.44，90% CI 0.26–0.76），41例III-IV期患者的中位PFS为9.3个月（对照组）和17.9个月（研究组，P= 0.013，HR= 0.40，90% CI 0.20–0.80），17例复发患者的中位PFS为6.0个月（对照组）和9.2个月（研究组，P = 0.003，HR = 0.14，90% CI 0.04–0.53）。二组的治疗毒性无差别，无预料外的安全性事件出现。
结论：
在卡铂+紫杉醇的基础上加用曲妥珠单抗耐受良好并改善PFS，这个治疗方案有可能成为过表达Her2/neu的进展期或复发子宫浆液性癌的新的标准治疗。
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