盘点：近期前列腺疾病研究进展（七）

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Prostate：抑制STAT3可防止体内前列腺癌的骨转移

前列腺癌（PC）转移到骨骼会形成以硬化为主的病变，目前对骨转移性疾病还没有治愈的办法。转录因子信号转导和转录激活因子3（STAT3）认为是转移的驱动因素，但它作为骨转移的治疗靶点的潜力还没有研究。

最近，有研究人员首次评估了STAT3抑制剂Napabucasin作为骨转移性PC治疗方案的情况。

研究结果发现，小分子STAT3抑制剂Stattic和Napabucasin都有效地削弱了PC细胞在体外的转移能力。此外，用Napabucasin治疗可以防止体内胫骨转移形成，也可以防止媒介处理VCaP异种移植中观察到的肿瘤引起的硬化骨反应。另外，用Napabucasin治疗已形成的骨CRPC，与媒介处理的动物相比，肿瘤负担和肿瘤引起的骨小梁体积都明显下降。与媒介处理的异种移植物相比，Napabucasin治疗的异种移植物的Ki67染色减少，证实了其抗有丝分裂的作用。基因表达量分析显示，股骨骨髓（BM）生态位的基因表达发生了变化，以维护造血干细胞和髓系。更多的是，Napabucasin处理的小鼠BM中红细胞数量的大幅增加。此外，在使用几种不同PC细胞系的骨异种移植模型中，免疫组化显示了肿瘤细胞周围的成骨细胞/骨膜细胞中STAT3磷酸化具有独特的模式。

最后，研究人员指出，抑制STAT3的活性会破坏骨转移的生态位，并同时靶向小鼠PC的骨骼建立和晚期骨转移CRPC，表明STAT3是骨骼转移性疾病的分子靶向治疗候选靶标。

【2】Eur Urol Oncol：前列腺活检最佳方法的选择

虽然磁共振成像（MRI）-靶向活检（TBx）相对于系统性活检（SBx）能更好地检测前列腺癌（PCa），但相对于单独的Bx方法，两种方法的结合能提高临床显著PCa的检测。然而，联合Bx要让患者接受更多的活检核心，并对临床上不显著的PCa进行更多的检测。

最近，有研究人员确定了活检前的前列腺MRI是否可以确定哪些男性可以放弃联合Bx而不存在遗漏临床显著PCa（csPC）的风险。

研究人员对具有MRI可见的前列腺病变的男性进行了TBx和SBx的联合检查。研究的主要结果是TBx和SBx对≥2级和≥3级PCa的检出率，并按前列腺成像-报告和数据系统（PI-RADS）评分进行分层。结果发现，在PI-RADS 5 病例中，几乎所有的csPCs都是通过TBx检测出来的，因为增加SBx后，只检测到2.5%的GG≥2的癌症。然而，在PI-RADS 3-4病例中，增加SBx检测到的csPCs大大多于单独的TBx（7.5% vs 8%）。相反，相对于SBx（7.8%），TBx对PI-RADS 2病变男性中csPC的检测增加不多（2%）。

最后，研究人员指出，虽然联合Bx增加了MRI可见前列腺病变男性的csPC检测，但这种效果主要限于PI-RADS 3-4病变。对PI-RADS 5的男性采用TBx，对PI-RADS 3-4的男性采用联合Bx的策略，可以避免对有PI-RADS 5病变的男性进行过多的活检，同时降低了csPC遗漏风险（1%）。

【3】Sci Rep：用于检测去势抵抗性前列腺癌患者治疗诱发的神经内分泌分化的新型非侵入性标志物

神经内分泌性前列腺癌（NEPC）是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的一种高度侵袭性变体，通常在使用雄性激素途径抑制剂治疗后通过神经内分泌分化出现。

目前，由于现有的标记物没有足够的特异性，因此NEPC的诊断具有挑战性。

最近，有研究人员确定了新的、基于细胞外囊泡（EV）的生物标志物来诊断NEPC。他们对分离自具有腺癌特征的CRPC患者（CRPC-Adeno）与CRPC-NE患者的血清EVs分别进行了小RNA二代测序，鉴定了182个已知的和4个新的miRNAs有明显的失调。研究人员采用机器学习算法开发了一个 "EV-miRNA分类器"，可以有效地将 "CRPC-NE "与 "CRPC-Adeno "分层。通过质谱法调查了NEPC细胞模型的外泌体的蛋白质组合，发现血栓软骨素1（TSP1）是一个特定的生物标志物。鉴于以上的结果，他们提出miRNA panel和TSP1可以作为新型的、非侵入性的工具来识别NEPC并指导治疗决策。

最后，研究人员指出，他们的研究首次确定了基于外泌体/细胞外囊泡的新型非侵入性生物标志物，用于检测晚期去势抵抗性前列腺癌患者的神经内分泌分化。这些结果对目前极具挑战性的NEPC患者的临床治疗具有重要的转化意义。

【4】Eur Urol：前列腺特异性膜抗原和氟尿嘧啶转运体基因与原发性前列腺癌的不同临床特征和分子亚型有关

在美国，基于8F-氟尿嘧啶的正电子发射断层扫描（PET）成像推荐用于前列腺癌治疗后的生化复发（BCR）。然而，基于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的PET成像在世界范围内更为普遍，且由国际指南的支持，目前在美国已被食品和药物管理局批准用于原发性前列腺癌的初始分期。

关于PSMA靶向PET/计算机断层扫描（CT）与18F-氟尿嘧啶PET/CT检测到的病变的分子特征知之甚少。最近，有研究人员调查了18000多份根治性前列腺切除术标本队列中PSMA（FOLH1）和氟尿嘧啶转运基因LAT1-4和ASCT1/2的表达情况，以及它们与临床结果的关系。

结果发现，在前列腺癌中，PSMA和除一种fluciclovine转运体基因外的所有基因的表达都高于良性组织的表达。PSMA的表达与格里森评分（GS）≥8和淋巴结受累（LNI）有关，并与Decipher风险评分呈线性正相关。相比之下，氟尿嘧啶转运体LAT2、LAT3和ASCT2的表达与GS≥8、LNI和Decipher高分负相关。PSMA表达的最高分位数与最差的无转移生存期（MFS）有关，而LAT3和ASCT2表达的最低分位数与最差的MFS有关。

最后。研究人员指出，PSMA基因的表达（基于PSMA的示踪剂）与较差的临床结果有关，而ASCT2、LAT2和LAT3基因的表达（氟尿嘧啶示踪剂）则与较好的结果有关。

【5】Prostate： 中国老年男性良性前列腺增生患者的前列腺形态学参数与临床进展的相关性研究

最近，有研究人员调查了中国老年男性的前列腺形态学参数与良性前列腺增生（BPH）临床进展的相关性情况。

研究是一项回顾性研究中，共包括了1038名患者。通过经直肠超声（TRUS）测量了前列腺形态。记录了所有候选人的详细病史，并根据具体的前列腺测量结果进行了分类分析，并采用单变量和多变量的逻辑回归分析评估了变量之间的相关性。

研究结果发现，研究人群中BPH临床进展的累积发生率为63.68%（661/1038）。前列腺体积（PV）、过渡区体积（TZV）、过渡区指数（TZI）和膀胱内前列腺突起（IPP）均与BPH进展呈正相关（所有P<0.001）。PV>60ml、TZV>15ml、TZI>0.5或IPP>5mm的患者，整体BPH临床进展的可能性明显较高（调整后的OR：分别为2.485、1.678、1.886和1.924；95%CI：1.559-3.960、1.131-2.489、1.379-2.579和1.357-2.728）。

最后，研究人员指出，前列腺形态学参数与前列腺增生症的临床进展显著相关。前列腺形态学参数较大的患者更容易出现临床进展。因此，在临床进展发生之前，应及时考虑对这些患者进行合理的治疗。

【6】Prostate：M2a巨噬细胞能够恢复良性前列腺增生上皮细胞和基质细胞的增殖和基因表达

良性前列腺增生（BPH）是老年男性的一种常见疾病，通常伴有慢性炎症。巨噬细胞（包括几种亚型）是浸润增生前列腺的主要炎症细胞，能够分泌细胞因子和生长因子。

最近，有研究人员调查了M2a巨噬细胞通过胰岛素样生长因子1（IGF-1）对BPH发展的影响。

研究人员使用了人类前列腺组织、前列腺和单核细胞系（WPMY-1、BPH-1和THP-1），并使用细胞因子将THP-1极化为几种亚型。研究人员通过扩增巨噬细胞的特异性标志物，验证了巨噬细胞的极化亚型。研究人员发现，M2a巨噬细胞明显地增强了前列腺细胞的增殖，CD206在增生的前列腺中表达更多。IGF-1在前列腺上皮和基质成分中都有定位，且在前列腺增生组织中上调。M2a巨噬细胞比其他亚型表达了更多的IGF-1。在WPMY-1和BPH-1细胞中敲除IGF-1减弱了细胞增殖，促进了细胞凋亡，延缓G0/G1期的细胞周期，并抑制了BPH-1细胞的EMT过程以及WPMY-1细胞的纤维化过程，当与M2a巨噬细胞共培养时，这种作用是可逆转的。

最后，研究人员指出，在培养的BPH上皮细胞和基质细胞中敲除IGF-1的表达可以减少增殖和增加凋亡。这些影响可通过与M2a巨噬细胞共培养而逆转。

【7】Sci Rep：预防性抗生素在预防发热性中性粒细胞减少中的效用

最近，有研究人员调查了预防性抗生素在使用G-CSF治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）期间预防发热性中性粒细胞减少症（FN）中的疗效情况。

研究人员回顾性地研究了2012年5月至2018年8月期间给予56名CRPC患者的443个周期的卡巴他赛治疗。他们进行了统计分析来确定预防性G-CSF和抗生素的组合使用与单独的预防性G-CSF相比，是否能更有效地预防FN。

研究人员在所有443个周期中都进行了预防性的PEG-G-CSF或G-CSF。只有氟喹诺酮类药物被用作预防性抗生素，并在328个周期中使用（74.0%）。结果表明，5个周期发生了FN（1.1%）。FN阴性组有327个周期（74.6%）使用预防性抗生素，FN阳性组只有1个周期（20.0%）使用预防性抗生素。卡方检验表明，与未接受预防性抗生素的组别相比，接受预防性抗生素的组别FN的发生率明显降低（P=0.017）。

另外，与单独的预防性G-CSF相比，预防性G-CSF和抗生素联用明显抑制了FN的发生。

【8】Eur Urol Focus：活检格里森等级5组的模式（4+5 vs 5+4 vs 5+5）能够预测根治性前列腺切除术或外照射放疗后的生存率

之前对Gleason分级组（GGG）5癌症中不同Gleason模式的癌症特异性死亡率（CSM）分析受到样本量的限制。

最近，有研究人员调查了接受根治性前列腺切除术（RP）或体外放射治疗（EBRT）的患者中，不同活检GG5模式（4+5 vs 5+4 vs 5+5）的CSM差异情况。

研究共包括了17263名符合条件的活检时患有GG 5癌症的患者（RP：n=7208；EBRT：n=10 055），其中12705名为Gleason 4+5，3302名为Gleason 5+4，1256名为Gleason 5+5疾病。研究发现，中位年龄、诊断时的前列腺特异性抗原（PSA）、晚期cT和cN阶段因Gleason模式而有明显的不同（Gleason 4+5 vs 5+4 vs 5+5；所有P<0.001）。Gleason 4+5的10年CSM率为18.2%，Gleason 5+4为28.0%，Gleason 5+5为39.1%（P<0.001）。在对整个队列的多变量分析中，调整了PSA、诊断时年龄、cT和cN阶段后，相对于Gleason 4+5，Gleason 5+4和Gleason 5+5的CSM分别高出1.6倍和2.2倍。此外，相对于Gleason 4+5，Gleason 5+4和Gleason 5+5在RP和EBRT亚组中分别与1.6和2.5倍以及1.5和2.1倍更高的CSM率相关（所有P<0.001）。

最后，研究人员指出，对于接受RP或EBRT治疗的活检GG5前列腺癌患者，Gleason模式存在重要的CSM差异（4+5 vs 5+4 vs 5+5）。理想情况下，在治疗前风险分层中应考虑个体的Gleason模式。

【9】Eur Urol：致病性生殖系DNA损伤修复变异对新辅助激素阻断疗法响应的影响

前列腺癌（PCa）男性中存在着明显的临床异质性。可以根据临床特征将男性分为不同的预后风险组，这些临床特征包括Gleason评分、前列腺特异性抗原（PSA）和T分期。与低风险或中风险的男性相比，高风险疾病的男性更容易出现复发。大约50%的高风险男性会在前列腺根治术后和/或放疗后5年内出现生化复发（BCR），其中一部分人将会发展为致命的PCa。

生殖系DNA损伤修复(gDDR)的变异在PCa中有着重要的预后和预测信息。11.8%的转移性PCa男性中检测到致病性的gDDR变异，而在局部PCa男性中检测到变异率为4.6%。这两个比率均明显高于普通人群变异率（2.7%）。

根治性前列腺切除术（RP）前的高强度新辅助雄激素阻断治疗（ADT）能够减少高风险局部前列腺癌（PCa）男性的复发率。而生殖系DNA损伤修复（gDDR）基因的变异对高强度新辅助ADT响应的影响还不清楚。

最近，有研究人员评估了高复发风险局部PCa男性中gDDR变异概率，并评估了其对高清都新辅助性ADT响应的影响。

研究包括了201名患有中度和高度风险的局部PCa的男性，并进行了生殖系测序。研究结果发现，其中有19人（9.5%）检测到致病的gDDR变异。变异频率最高的基因是BRCA2（n=6；3.0%）和ATM（n=4；2.0%）。有gDDR变异的患者与没有gDDR变异的患者在特殊病理反应（26% vs 22%）、pT3疾病（42% vs 53%）、淋巴结受累（5.3% vs 10%）、前列腺外扩展（35% vs 54%）和边缘阳性（5.3% vs 13%）方面的表现相似（所有P>0.05）。另外，有gDDR变异的患者与没有gDDR变异的患者的3年无生化复发生存率也相似，分别为45%（95%CI 7.9-78%）和55%（95%CI 44-64%）。

gDDR变异在患有中度和高度风险的局部PCa的男性中很常见。有gDDR变异的男性对高强度新辅助ADT的响应与没有gDDR变异的男性相当，因此，不应排除这种治疗方法。