Nature:瘦素和能量平衡

瘦素（Leptin）是一种由脂肪组织分泌的激素，它在血清中的含量与动物脂肪组织大小成正比。瘦素作用于位于中枢神经系统的受体（Leptin Receptor） 从而调控生物的行为以及新陈代谢。当动物体的体脂减少或处于低能量的状态下（例如饥饿），血清中瘦素的含量会明显下降， 从而激发动物的觅食行为， 同时降低自身能量消耗。反之，当生物体的体脂增加时，血清中瘦素含量升高，进而抑制进食并且加速新陈代谢。瘦素就是通过这样的负反馈机制来调控生物体的能量平衡以及体重。

瘦素基因（ob）在1994年由洛克菲勒大学的Friedman教授团队率先克隆。这个重大发现让学界认识到肥胖和基因的密切联系，从而也开启了科学家们对于肥胖、能量代谢以及神经内分泌学研究的新篇章。由于瘦素基因突变导致缺失瘦素的小鼠异常肥胖（ob/ob），这是因为瘦素受体接受不到信号，导致该突变小鼠长期处于虚假的 “零脂肪低能量状态”。这种小鼠会表现出极强的食欲，同时由于自身能量代谢和脂肪的分解被抑制，最终积累出超过正常小鼠数倍的脂肪。进一步研究揭示，通过对该突变小鼠进行长期瘦素蛋白治疗，其食欲以及新陈代谢会回归正常，其肥胖症状也会最终消失。在过去的二十多年里，尽管人们对瘦素与小鼠食欲和新陈代谢调控的关系已经有了相当程度的认识，但是对瘦素如何促进脂肪分解和利用的具体机制仍不清楚。

洛克菲勒大学Friedman教授团队（共同一作为王浦天琦和Ken H. Loh）在Nature杂志上发表文章“A Leptin-BDNF pathway regulating adipose innervation”，揭示了瘦素如何调控交感神经在脂肪组织内的分布，同时阐述了该交感神经对于脂肪分解与运用的重要作用。

该研究发现，在瘦素缺失（ob/ob）以及瘦素受体突变的肥胖小鼠（db/db）的脂肪器官内，交感神经的分布密度大幅度低于野生型小鼠。这也导致这些小鼠无法正常的分解体内储存的脂肪来为自身提供能量。长期给成年肥胖小鼠注射瘦素可以将其脂肪内的神经分布密度还原到正常值。这也恢复了他们在饥饿的情况下高效运用脂肪贮存来为自身提供能量，以及在寒冷的环境中维持体温恒定的生理功能。该研究首次揭示了脂肪器官内交感神经分布密度与脂肪器官的生理功能息息相关。更重要的是由脂肪器官自身分泌的瘦素可以灵活调控其自身神经的分布密度。在成年小鼠的器官内出现神经结构如此大幅度的变化（plasticity）是非常罕见的，这样的大幅度变化通常也只有在小鼠的生长发育或是损伤组织的修复中才会看到。

瘦素受体大多分布在动物大脑中一个叫下丘脑的区域（hypothalamus）。为了在大脑内找到受瘦素特异性调控并且控制交感神经分布的神经元，研究人员运用伪狂犬病病毒 (pseudorabies virus， PRV) 来追踪分布在脂肪器官内交感神经上游的中枢神经元。研究发现小鼠大脑内有包括弓状核（arcuate nucleus，ARC）在内的几个脑区在表达瘦素受体的同时， 会间接与脂肪器官内的交感神经相连。通过立体定向手术(stereotaxic surgery)向成年小鼠大脑内注射腺病毒（AAV）来调控瘦素受体在上述几个脑区域的表达，该团队发现只有在敲除小鼠ARC脑区瘦素受体时，其脂肪器官内的神经分布密度会大幅度降低。ARC区域内有多种神经元表达瘦素受体，其中特别重要的两组神经元--弓形神经肽Y/刺鼠相关蛋白(NPY/AgRP)与阿黑皮素原(POMC)--在控制食欲和新陈代谢方面的作用却截然相反。于是研究人员进一步通过CRISPR-Cas9基因编辑技术分别在成年小鼠的AGRP或POMC神经元内敲除瘦素受体，然后观测小鼠脂肪内神经结构的变化。有趣的是，尽管这两类神经元的功能大相径庭，但是任何一种缺失瘦素受体都会导致脂肪内神经分布密度的降低，从而使小鼠的新陈代谢发生显着的变化。综上所述，小鼠脑中弓状核区域内瘦素受体的AGRP和POMC神经元能协同作用，调节交感神经在脂肪组织内的分布以及功能。

脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路在控制机体能量平衡上同样至关重要。BDNF或其受体TrkB变异的病人会患有严重肥胖症。虽然激活中枢神经系统内的BDNF信号通路也有促进能量代谢的作用，但是该通路在调控脂肪器官内神经结构上的作用还有待发现。该文的另一大亮点是发现BDNF信号通路能够通过作用于瘦素信号通路下游来调控新陈代谢。具体的来说，瘦素通过调控其下游下丘脑室旁核（paraventricular nucleus）内表达BDNF的神经元来控制脂肪器官中的神经结构，从而促进脂肪分解和运用。

虽然临床上因瘦素基因及其受体基因变异而罹患肥胖症的病例被相继发现，但是这类患者在肥胖症患者总人数中只占据较少的比例。绝大多数肥胖患者虽然体内因脂肪含量超标而积累了大量的瘦素，但是因为下丘脑神经元产生了不同程度的瘦素抵抗(leptin resistance)，所以无法通过注射瘦素来降低体重。该研究发现，瘦素是通过调控下游神经元活性从而影响新陈代谢，这揭示了通过利用现有药物或者开发新型药物直接靶向这些神经元来治疗肥胖的巨大潜能，因此对临床研究和未来药物开发具有指导意义。

原始出处：

Putianqi Wang, Ken H Loh, Michelle Wu, et al.A leptin-BDNF pathway regulating sympathetic innervation of adipose tissue.Nature. 2020 Jul 22. doi: 10.1038/s41586-020-2527-y.