Cell Reports：14种不同癌症类型的mRNA-蛋白相关性分析揭示基因突变如何影响转录后调控

理解癌症基因表达的潜在机制对于精确肿瘤学至关重要。癌症基因表达受多个层面调控，例如转录、mRNA稳定性、mRNA翻译和翻译后修饰等，这些调控如何影响蛋白质水平和癌症进展仍是研究的重点。虽然许多癌症研究都将mRNA丰度作为基因表达的信号，但RNA水平通常只能解释大约一半蛋白水平的差异，这表明转录后调控是癌细胞行为的一个同等重要的决定因素。但不同类型癌症的转录后调控在多大程度上发生了改变目前尚不清楚。此外，基因突变对不同癌症类型的全局转录后调控机制的影响仍尚待研究。

近日，来自瑞士苏黎世大学的研究人员在Cell Reports发表了题为“Exploring the pan-cancer landscape of posttranscriptional regulation”的报告文章。研究团队分析了14种不同人类癌症类型的mRNA-蛋白相关性，发现了具有低泛癌mRNA-蛋白相关性的特定基因群，阐明了癌症驱动基因转录后调控水平，并揭示了癌症基因突变如何影响转录后调控的水平。此外，研究团队在不同的癌症类型中发现，转录后调控的减少与患者的无进展生存期缩短和总生存期缩短相关。因此，加强转录后调控机制的系统理解对肿瘤的精准治疗至关重要，并以此为基础识别新的调控点和开发新的癌症疗法。

文章发表在Cell Reports

主要研究内容

01 mRNA-蛋白质相关性分析

为了比较泛癌mRNA-蛋白相关性，研究团队纳入了14个包含转录组和蛋白水平量化的人类癌症数据集，包括胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌和腺癌，乳腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌等。

首先，研究团队将不同癌症患者之间相同的mRNA和蛋白质水平的变化联系起来，分析了特定的mRNA浓度如何解释不同癌症患者的蛋白质水平（基因水平分析）；其次，将单个癌症患者的所有mRNA-蛋白质关联起来，以确定患者的总体mRNA差异如何反映其相应的蛋白质丰度（样本水平分析）。对于这两种类型的相关性，研究发现基因水平的相关性比样本水平的相关性具有更广泛的分布（图1C、1D）。此外，与相应的原始组织相比，肿瘤中转录后控制水平降低（图1E）。

随后，研究团队通过评估特定肿瘤类型的所有患者的基因水平相关性，采用分层聚类的方法来比较不同癌症类型的mRNA-蛋白相关性的相似性。总的来说，11项研究显示了良好的跨癌症相关性，表明在该亚组内的不同癌症类型中，基因水平的转录后调控是合理保守的。此外，研究还分析了14种癌症类型基因组之间的mRNA-蛋白相关性差异，纳入了4,725个基因，每种癌症类型中有25%的患者检测到了mRNA和蛋白水平。通过分层聚类确定了8个具有常见mRNA-蛋白相关性的不同聚类，其中三个主要的聚类表现出较高的mRNA-蛋白相关性，包括管家基因和免疫反应基因，表明这些聚类也包括肿瘤间质的mRNA-蛋白比较。相比之下，在所有癌症类型中还发现了两组mRNA-蛋白相关性特别低的基因。因此，在不同的癌症类型中，大量调控mRNA翻译的基因本身受到强烈的转录后调控。   

图1. 泛癌转录后调控全景图

02 驱动基因表现出广泛的转录后调控

癌症驱动基因通常在mRNA水平进行评估，对其如何转录后调控知之甚少。为了确定癌症驱动基因转录后调控的程度，研究团队分析了14个癌症数据集中299个驱动基因的mRNA-蛋白相关性，根据mRNA-蛋白相关性对其中248个可检测驱动基因进行了分级聚类，在驱动基因和癌症类型之间揭示了广泛的mRNA-蛋白相关性（图2）。

某些驱动基因，如EGFR、MET、MSH6或IDH1，通常表现出较高的mRNA-蛋白相关性，表明这些基因mRNA水平的变化在很大程度上解释了它们的蛋白丰度；相比之下，RAC1、TGIF1、HRAS、NRAS或CTNNB1在大多数癌症类型中通常表现出相对较低的mRNA-蛋白相关性，表明mRNA水平作为基因表达的解读应该更加谨慎。此外，FAT1、MACF1、CTNND1或PIK3CA等基因在不同的癌症类型中表现出不同的mRNA-蛋白相关性，这可能是由于肿瘤特异性的转录后调控造成。总之，泛癌驱动基因分析确定了受强转录后调控的驱动基因，并为未来研究癌症驱动基因的基因调控提供了一个新的切入点。   

图2. 驱动基因转录后调控的分析

研究团队通过检测癌症的突变状态如何影响mRNA-蛋白相关性，确定了55个基因突变，这些突变改变了几种癌症类型的转录后调节水平，其中包括众所周知的癌症基因p53和PTEN，两者都与转录后控制水平的单向改变有关。

03 mRNA-蛋白相关性与总生存期的关系  

研究团队探索了在不同癌症类型中，患者mRNA-蛋白相关性是否与无进展生存期或总生存期的改变相关。分析发现，在联合数据集中，具有较高mRNA-蛋白相关性的癌症患者的无进展生存期和总生存期显著缩短。使用Cox比例风险回归模型评估mRNA-蛋白相关性、年龄、肿瘤纯度和癌症类型对生存的影响，发现mRNA-蛋白相关性增加0.1，无进展生存和总生存的风险比分别为1.61和1.36，强调了mRNA-蛋白相关性对癌症患者的强大影响，而不受其他协变量的影响。

为了研究哪一组蛋白质可以介导转录后控制中的全系统改变，研究人员根据mRNA-蛋白相关性对患者进行了明确的分层，分析了乳腺癌、卵巢癌和儿科癌症中高mRNA-蛋白相关性与低mRNA-蛋白相关性患者的差异蛋白表达，并进行了富集分析。结果发现，具有高mRNA-蛋白相关性的患者显示出上调的核糖体蛋白、剪接因子、mRNA转运的富集。以上结果表明，侵袭性肿瘤通常与转录后调节的降低有关。该结果需要进一步研究，以了解转录后调控的总体水平如何影响患者的预后。

图3. mRNA-蛋白相关性与总生存期的关联分析

结 语

精准肿瘤学最终需要精确的基因表达监测来推断癌症患者蛋白质的活性。该研究利用蛋白质基因组学数据评估了14种癌症类型的转录后调控景观，发现了一组翻译相关基因，它们在所有癌症类型中都受到转录后的强烈调控，包括核糖体蛋白、真核起始因子和RNA结合蛋白，这表明mRNA翻译本身在癌症中受到转录后调控。此外，较高的mRNA-蛋白相关性与较短的总生存期相关，这为未来进一步研究转录后调节如何影响患者预后的机制奠定了基础。总之，该强调了全面了解转录后调控环境对预测癌症进展的重要性。

图4.研究摘要图

参考资料：   

Ghoshdastider U, Sendoel A. Exploring the pan-cancer landscape of posttranscriptional regulation. Cell Rep. 2023 Sep 22;42（10）:113172. doi: 10.1016/j.celrep.2023.113172.