如何权衡ADT的“利弊”？

　　北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 李鸣

　　编者按 自雄激素剥夺治疗（ADT）问世以来，围绕其治疗前列腺癌的争议连连。尽管已获美国FDA批准用于症状性转移性前列腺癌的治疗，临床上也常用于部分局部进展期患者的治疗，但该治疗所引发的一系列不良事件也不容忽视。近期，数项有关ADT不良事件研究的公布，更使得大家对其应用价值的争论喧嚣日上。为了客观、公正地评估ADT的临床意义，本刊特邀国内5位泌尿外科专家，“归纳”和“演绎”了ADT不良事件及临床应对策略。

　　2010年12月1日，《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol 2010, 28(34): 5030/5038]发表的一组加拿大配对队列研究显示，12个月ADT与非转移性前列腺癌患者在注意力/处理速度、言语流畅性、言语记忆、视觉记忆或认知灵活性等方面的改变并无显著相关性，对患者在瞬时记忆、工作记忆及视觉空间能力上的影响尚未得出一致结论，但ADT可显著影响患者在治疗早期（3个月内）的体能状态，如耐力、上肢力量等。[3120201]

　　2010年2月2日，美国心脏学会（AHA）、美国癌症学会（ACS）和美国泌尿外科学会（AUA）发表联合建议，鉴于ADT可能增加前列腺癌患者的心血管疾病发生危险，未来的临床研究应注意在ADT前后进行合理评估和监测，以避免相关不良事件的发生；此外，医师还应权衡ADT获益及其可能风险，对接受ADT的心血管疾病患者应采取适当的抗高血压、降糖等预防措施。[3120202]

　　2010年11月10日，吉勒森（Gillessen ）等在《国立癌症研究所杂志》（J Natl Cancer Inst）在线发表论文称，通过对监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库中10万余例前列腺癌患者进行分析发现，采取25个月或更长时间的药物或睾丸切除的ADT，可增加结直肠癌发生危险，风险比（HR）分别为1.31和1.37。[3120203]

　　2010年9月29日，《临床内分泌学及代谢杂志》（J Clin Endocrinol Metab）在线发表的一项澳大利亚研究发现，前列腺癌患者在接受12个月ADT后，治疗所导致的雄激素缺乏可引起骨微架构衰减，且与雌二醇缺乏相比，睾酮缺乏可能与这些患者的骨质脆弱存在更为密切的关系。 [3120204]

　　前列腺癌的发病率在中国虽然较低，但近年来明显有逐年上升的趋势。在部分大城市如上海、北京等地，前列腺癌的发病率已达20例/10万人左右。预计在不久的将来，前列腺癌可能成为男性恶性肿瘤的“头号杀手”，因此，如何对其开展有效的治疗成为临床医师的重要任务之一。

　　ADT的“利”

　　欧美多数国家已开展了较系统的前列腺癌筛查，约80%～90%的前列腺癌在诊断时为局限期，因此多接受了根治性治疗（如手术、放疗等）。但目前中国仍缺乏系统的前列腺癌筛查，仅20%～40%患者为局限期，逾60%在诊断时为局部进展期或转移性前列腺癌。因此，我国多数前列腺癌患者都接受了 ADT，即内分泌治疗。

　　早在1941年，哈金斯（Huggins）就曾指出，通过切除睾丸去除雄激素能抑制前列腺的生长，并能在转移性前列腺癌患者身上产生戏剧性的治疗效果。从此，ADT在前列腺癌的治疗中占有了经久不衰的重要地位。早年的ADT是以手术切除睾丸为主，而自80年代以后，又相继出现了多种LHRH类似物（LHRHa）。LHRHa不仅能替代手术去势，还可使患者避免手术打击和心灵创伤，更重要的是，为患者今后的治疗提供了更灵活的选择和变更治疗方案的机会。

　　ADT的“弊”

　　ADT虽是前列腺癌、尤其是晚期患者的重要治疗手段，但去除雄激素后代谢紊乱和障碍所引起的系列临床问题也逐渐引起了人们的重视。ADT相关副作用不仅限于过去的乏力、出汗、肥胖、性功能障碍等，还有研究陆续证明了去除雄激素后人体脂肪代谢和胰岛素代谢异常带来的一系列问题，包括近期发表的4项研究所提到的ADT与患者认知功能、生活质量、心血管疾病、结直肠癌危险及骨相关事件的关联。

　　ADT相关的临床问题不仅影响患者治疗的延续，甚至威胁其生命：①长期治疗可引起骨质丢失，增加骨折等骨相关事件的发生风险；②可引起患者脂肪和体重的增加，降低其对胰岛素的敏感性，增加血胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯等水平，而这些均为心血管疾病和心血管死亡的高危因素，因此ADT可能引起患者心血管事件死亡率的增加；③患者体能降低、肌肉松弛、生活质量降低；④认知功能减退；⑤结直肠癌发生风险增加，这是因为动物研究表明，体内雄激素对结直肠癌的发生有一定预防作用，而最近研究表明，接受ADT的前列腺癌患者，其结直肠癌的发生风险较非ADT对照组高30%～40%。

　　如何权衡“利”与“弊”

　　虽然ADT给患者带来如此多的不良事件，甚至危及其生命，但ADT仍是目前前列腺癌，尤其是晚期患者不可缺少的重要治疗手段。如何使ADT发挥其应有疗效，同时避免或减少不良事件对患者的危害，是我们目前所面临的挑战，也是今后研究的重点。

　　综合多年来大量有关前列腺癌内分泌治疗相关研究，许多措施可预防和减少ADT引起的不良事件。首先，应充分了解患者的身体状况和基础病变，充分认识ADT可能引起的副作用，并采取以下预防措施：①ADT期间予适量双膦酸盐治疗，尤其是对于有骨转移者；②治疗前充分了解患者有无心血管疾病，有无心肌梗死、心血管事件、高血脂、糖尿病病史，有上述病史者接受ADT更易发生心血管意外，因此须与心内科联合、针对心血管基础病变予以充分治疗；③内分泌治疗引起的副作用多与剂量相关，调整剂量及方案会对副作用的预防有积极作用，近年来的大量研究证明，对于部分前列腺癌，间歇内分泌治疗与连续内分泌治疗的疗效相同，但副作用明显减少，治疗间歇期患者可恢复性欲、体能、生活质量，骨质丢失、骨相关事件及心血管事件的发生亦显著减少；④与放疗、冷冻治疗、高能聚焦超声治疗等联用可减少内分泌治疗剂量，进而减少其副作用的发生，尤其是对于不适合根治性手术的局限、局部进展及切缘阳性的患者。

　　因此，ADT是不适合根治性治疗的晚期前列腺癌的主要治疗手段，如何预防和减少其相关不良事件是今后的研究重点，也是保证ADT疗效的关键