BCJ：复发难治套细胞淋巴瘤的治疗演变和结局改善情况：一项前瞻性队列研究

R/R MCL的治疗模式和结局

对于较年轻的患者和足够“健康”可以耐受强化一线治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，在接受含大剂量阿糖胞苷(HiDAC)北欧方案或R-CHOP与R-DHAP交替一线诱导治疗后，应考虑自体干细胞移植(ASCT)，但TRIANGLE研究（伊布替尼联合和不联合ASCT）的结果可能会对这一策略提出挑战。对于年龄较大或不适合移植的患者，首选不含ASCT的免疫化疗。“较老”方案和R-CHOP已逐渐被利妥昔单抗和苯达莫司汀(R-B)所取代。

虽然许多患者对一线治疗反应良好，但只有一小部分患者获得长期持久缓解，对后续系列淋巴瘤的应答率较低，生存期也短于其他淋巴瘤亚型。随着对MCL驱动生物学机制认识的不断深入，针对复发和/或难治性(R/R)疾病的靶向治疗和无化疗方案的开发获得成功，硼替佐米、mTOR抑制剂temsiroliumus和依维莫司、免疫调节剂来那度胺、BTK抑制剂、CAR-T疗法的应用可能逐渐改善R/R MCL的预后。

在过去的20年里，MCL的治疗格局发生了迅速的变化，包括一线治疗的转变以及无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)的改善。然而R/R MCL的治疗和转归变化尚未得到充分研究，需要数据来了解新疗法在临床实践中的应用情况，并在真实世界人群中研究新疗法对结局的影响。梅奥诊所Yucai Wang教授牵头一项前瞻性队列研究，探讨了R/R MCL患者接受二线(2L)治疗时，治疗模式和生存结局的变化，近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究结果

该研究基于爱荷华大学/梅奥诊所卓越研究淋巴瘤专业计划(SPORE)的分子流行病学资源(MER)前瞻性队列，纳入2002年8月至2015年4月新诊断并随访至2021年且接受2L方案治疗的成人R/R MCL患者。研究了每年2L治疗的模式，并根据2L治疗的组成和随时间推移的变化定义了三个治疗时代：2003—2009年(Era 1，其他全身和非BTK抑制剂靶向治疗富集)、2010—2014年(Era 2，R-B富集)和2015—2021年(Era 3，BTK抑制剂富集)。

患者

共纳入343例MCL患者平均随访7.6年，86例患者存活且未进展，60例死亡但未进展；197例在1线治疗后疾病复发或进展，其中183接受2L治疗且具有完整治疗信息(Era 1 n=61, Era 2 n=73, Era 3 n=49)。在2L治疗时，131例(72%)患者年龄>60岁，147(80%)为男性，142例(89%)为III/IV期，简化MIPI包括低危37例(33%)、中危43例(39%)、高危31例(28%)(72例缺失)。不同时代患者的年龄、性别、分期和简化MIPI无统计学差异(表1)。在Era 1、Era 2和Era 3患者中，1L治疗后24个月内疾病进展(POD24)的发生率分别为72%、53%和27%。

治疗模式

2L和1L治疗在所有时代都存在显著的异质性。图1A-C显示了不同时代2L治疗和既往1L治疗的模式。不同时代的2L治疗模式发生显著变化，可能与2L药物的可用性和1L治疗方案的选择有关。在Era 1，常见的2L选择是其他(非BTK抑制剂)靶向治疗(n=16, 26%)或其他系统治疗(n=26, 43%)，主要包括利妥昔单抗联合单纯化疗。在Era 2中常见的选择是R-B(25例，34%)，其次是其他全身性治疗(13例，18%)和其他(非BTK抑制剂)靶向治疗(8例，11%)。在Era 3，BTK抑制剂是最常见的2L疗法(n=23, 47%)，其次是其他全身疗法(n=6, 12.2%)。其他(非BTK抑制剂)靶向治疗的使用在Era 1(n=17；28%)高于Era 2 (n=8；11%)和Era 3 (n=2；4%)，反映出Era 1患者复发时来那度胺、mTOR抑制剂(如依维莫司)和R-克拉屈滨的使用率较高。BTK抑制剂在Era 1（0例)和Era 2(4例;6%)使用较少，主要是由于缺乏可用性，而Era 3使用较多(n=23, 47%)。在Era 1，2L R-B的使用最少(n=1；2%)且Era 3 (n=9；18%)也少，而Era 2 (n=27；37%)较多，反映出Era 3的BTK抑制剂供应对2L治疗选择的影响。2L含大剂量阿糖胞苷（HiDAC）方案在Era 1 (n=6;10%)和Era 2 (n=11;15%)中更多，而Era 3 (n=2,4%)较少。两组接受自体或异基因干细胞移植的患者百分比相似：Era 1 (n=7;12%)， Era 2 (n=11;15%)， Era 3 (n=7;14%)。在Era 2(n=16；22%)和Era 3 (n=10；20%)中，利妥昔单抗维持治疗的使用情况相似，但高于Era 1 (n=4；7%)。各治疗组在不同时代的频率变化见图1D。

治疗反应和生存结局

Era 1~3期间2L治疗的中位随访时间分别为12.4年、8.7年和4.2年，2L方案的总有效率分别为56%、80%和88%，完全缓解率分别为31%、54%和53% (表2)。EFS和OS随着时间的推移而改善(图2A, B)，Era 1~3的估计2年EFS率分别为21%、40%和51% (p<0.001；图2A，表2)，估计5年OS率分别为31%、37%和67% (p<0.001，图2B和表2)。

曲线图描绘了EFS和OS随时间推移而风险降低的趋势(图2C)。举例说明，与2012年4月(中位2L治疗起始日期，作为参考点)相比，2008年1月和2017年1月2L治疗起始的EFS的HR分别为1.5和0.7， OS的HR分别为1.4和0.4。

基于2L治疗方案的总生存如图3所示。与其他全身性治疗相比，BTK抑制剂和R-B有改善OS的趋势，提示较新的治疗方案有获益。此外，自体和异基因造血干细胞移植也与良好的预后相关，提示在特定的患者中移植治疗R/R MCL是可行的。

在Era 1~3时代，2年的淋巴瘤相关死亡累积发生率分别为45.9%、39.7%和15.3%， 5年时分别为57.4%、49.3%和21.7% (p<0.001，图4)。在死亡患者(n=124)中，疾病进展相关死亡的比例随着时间推移而下降，Era 1~3时代分别为68%、59%和50%(表3)。

总结

该前瞻性队列研究纳入2002-2015年新诊断的成人MCL患者，以比较2003-2009年(Era 1)、2010-2014年(Era 2)和2015-2021年(Era 3)接受2L治疗的患者的临床特征、2L治疗细节和结局。所有时代的2L治疗均存在异质性，2L治疗模式随着时间的推移发生显著变化。预计2年EFS率分别为21%、40%和51%， 5年OS率分别为31%、37%和67%。

该研究发现，随着新疗法引入临床实践，R/R MCL的生存结局随着时间的推移有所改善，研究强调了治疗变化对真实世界环境的影响。与历史研究相比，该研究中R/R MCL的结局有所改善，并为未来的临床试验设计提供了有价值的信息(例如单臂试验的疗效结局基准，考虑到异质性可作为适当的对照组)；这一点尤其重要，因为MCL是一种罕见的淋巴瘤，在快速变化的治疗环境下开展大型试验具有挑战性。

参考文献

Bock AM,et al.Evolving treatment patterns and improved outcomes in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a prospective cohort study.Blood Cancer J . 2023 Nov 13;13(1):169. doi: 10.1038/s41408-023-00942-3.