JCO：保护心脏亚结构，降低放疗对儿童肿瘤生存者远期心脏疾病风险影响

美国大约有50万儿童癌症长期生存者，大多数在治疗过程中会出现严重的或致命的并发症。心脏病是导致生存者非癌症死亡的最常见原因。放射治疗（Radiation Therapy, RT）与生存者晚期心脏疾病的发生有关，但所有相关研究都是基于整个心脏的平均放疗剂量。事实上，心脏由冠状动脉、三尖瓣等各种亚结构组成，这些亚结构涵盖了心脏疾病的病理学范围。成人恶性肿瘤生存者的证据表明，特定心脏亚结构的放疗剂量更能预测急性和晚期心脏毒性。此外，全心平均放疗剂量并不能充分替代特定亚结构的放疗剂量，尤其是在三维适形调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)和质子治疗等现代放疗技术的时代。

先进的放射治疗技术可以显著提高治疗计划的准确性，优先保护心脏亚结构。最近对多种成人恶性肿瘤的综述研究心脏亚结构的放疗剂量与晚期心脏疾病之间的关系。

近日，美国埃默里大学温希普癌症研究所放射肿瘤学系的 James E. Bates 团队发表于 Journal of Clinical Oncology 期刊题为“Cardiac Substructure Radiation Dose and Risk of Late Cardiac Disease in Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study” 的文章，评估儿童肿瘤长期生存者心脏亚结构放疗剂量与晚期心脏毒性之间的关系。

研究对象来自于美国和加拿大31家机构1970年至1999年间被诊断为各种恶性肿瘤的儿童肿瘤5年以上生存者， 共纳入25481人。5045名研究对象的兄弟姐妹纳入非癌症人群对照组。分析仅限于具有临床意义的3至5级心脏病，包括冠状动脉性心脏病、心力衰竭、瓣膜病和心律失常，包括需要使用药物或起搏器。研究重建了每个幸存者的放疗照射野，并根据治疗时的年龄进行了缩放，包含12个心脏亚结构。计算冠状动脉、心房、瓣膜、心室和整个心脏的平均放疗剂量。

儿童癌症生存者接受放射治疗的人口统计学和临床治疗特征

在被评估的25481名儿童肿瘤生存者中，诊断的中位年龄为6.1岁（0-20岁），最后随访的中位年龄为29.8岁（5.6-65.9岁）。在接受放射治疗的患者中，大多数（59.3%）的平均心脏剂量较低（<5Gy）。35年后冠心病累计发病率为3.9%（95%置信区间，3.4至4.3），心力衰竭 3.8%（95%置信度，3.4至4.2），瓣膜病 1.2%（95%可信区间，1.0至1.5），心律失常1.4%（95%置信指数，1.1至1.96）。

儿童肿瘤生存者诊断35年后心脏疾病的累积发病率

心脏平均放疗剂量与心脏病的发病率相关，且呈剂量依赖性模型。平均全心剂量每增加1 Gy，冠状动脉性心脏病的发病率就会增加21.7%，心力衰竭的发病率会增加13.4%，瓣膜病的发病率也会增加35.0%，心律失常的发病率则会增加11.6%。

不同心脏亚结构的放疗剂量-反应关系模型

在线性ERR模型下，平均剂量每增加1 Gy 冠状动脉性心脏病发生率增加最快的两个亚结构是右冠状动脉（RCA）和左心室（LV）（分别为28.7%和28.4%）。这两个亚结构的剂量可能是放射治疗介导的冠状动脉性心脏病的重要标志物。

右冠状动脉平均放疗剂量和左心室与冠状动脉疾病之间的ERR剂量反应模型

本研究发现，对于冠状动脉性心脏病、心力衰竭和心律失常，平均全心剂量与特定心脏疾病风险之间的剂量反应关系可以用ERR模型描述，这表明可能存在阈值剂量，低于阈值剂量，放疗引起远期心脏毒性的风险较小。数据显示，整个心脏的平均剂量＜10 Gy与任何特定心脏疾病的风险显著增加无关。

然而，多个心脏亚结构的剂量-反应关系模型显示右冠状动脉、左心室两个亚结构的低剂量RT（5-9.9Gy）也与CAD发病率增加有关，强调RCA和LV的RT剂量是CAD的敏感标志物。先前心脏亚结构的放疗剂量与晚期心脏病风险（治疗后≥5年）之间的相关性仅限于对霍奇金淋巴瘤生存者的分析。一项针对青少年和年轻霍奇金淋巴瘤生存者的病例对照研究显示，心脏瓣膜剂量与瓣膜病之间存在非线性关系，其中接受>30Gy治疗的瓣膜病风险最高。本研究数据分析中，三尖瓣和主动脉瓣的平均剂量>5 Gy，二尖瓣和肺动脉瓣的平均浓度>10 Gy与瓣膜病风险增加相关，远低于先前确定的阈值剂量（>30 Gy）。阈值剂量明显低于之前的分析，亚结构平均剂量超过10 Gy都会增加心力衰竭的风险，远低于之前报道的21Gy的阈值。

本研究是一个大型、特征鲜明的儿童癌症成年生存者队列，首次表明心脏亚结构的平均放疗剂量以不同于平均全心脏剂量的方式确定特定晚期心脏病的风险增加；平均全心剂量与冠状动脉心脏病、心力衰竭和心律失常的风险呈非线性关系，而大多数亚结构则不然。平均全心剂量>10 Gy预示着每种心脏病的风险增加。RCA和LV的低剂量（＞5Gy）会增加冠状动脉心脏病的风险。三尖瓣和右心室的低剂量（＞5Gy）会增加瓣膜病的风险。这些发现表明在放射治疗计划中考虑心脏亚结构剂量的必要性。特别是在IMRT和质子治疗等高度适形放疗技术的时代，对于儿童患者，控制心脏亚结构剂量仍然至关重要。

原始出处

Cardiac Substructure Radiation Dose and Risk of Late Cardiac Disease in Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study.Journal of Clinical Oncology.DOI: 10.1200/JCO.22.02320