BMC Biology：科学家发现多巴胺系统在寿命调节中的新作用

从酵母到人类已经发现了几种保守的衰老调节途径，但衰老的生物学机制仍然没有得到很好的阐述。越来越多的证据表明，神经系统在衰老过程中发挥着积极作用。

既往研究表明，感觉神经元在寿命调节中起着至关重要的作用，血清素信号通过不同的血清素受体拮抗调节寿命，此外，抑制性神经元 γ-氨基丁酸 (GABA) 信号也被发现可以调节秀丽隐杆线虫的寿命。然而多巴胺系统是否调节衰老过程和寿命尚不清楚。

近日，来自中国澳门大学的科学家在BMC Biology 杂志发表题为“Dopamine D1- and D2-like receptors oppositely regulate lifespan via a dietary restriction mechanism in Caenorhabditis elegans”的文章，该文章发现多巴胺受体在寿命调节中的新作用，以及临床批准的抗精神病药物阿立哌唑具有作为一种新型抗衰老药物的潜力。

为了确定每个多巴胺受体在线虫寿命中的作用，研究人员将四个多巴胺受体基因(包括dop-1、dop-2、dop-3和dop-4)上携带突变的线虫品系用于寿命测定。有趣的是，与N2组相比，dop-2突变体的寿命显着缩短，而dop-4突变体的寿命显着延长。这些数据表明，通过D2R (DOP-2)的信号可延长寿命，而通过D1R (DOP-4)的信号会缩短寿命。这些数据进一步支持了这一观点，即特定的多巴胺受体在寿命调节中发挥着选择性和独特的作用。

为了进一步证实D2R在延长秀丽隐杆线虫寿命方面的作用，研究人员采用了一种药理学方法进行验证，采用 D2R激动剂阿立哌唑和D2拮抗剂喹硫平来确定对线虫寿命的影响。在阿立哌唑处理线虫中观察到稳健的寿命延长。暴露于100 μM阿立哌唑的线虫的最大寿命延长达到 52.6%。相比之下喹硫平治疗剂量依赖性地缩短了线虫的寿命。这些发现进一步支持了D2R在调节线虫寿命中的关键作用。

为了确定阿立哌唑介导的寿命延长是否依赖于D2R，研究人员首先测试了该药物对多巴胺合成缺陷突变cat-2 的影响。阿立哌唑未能延长cat-2突变体的寿命，表明阿立哌唑的寿命延长作用需要多巴胺信号传导。接下来使用了dop-2、dop-3双突变体，发现它对阿立哌唑处理不敏感。为了研究这两种受体中的哪一种有助于延长寿命，研究人员测试了每一个突变体。结果表明，阿立哌唑并没有延长dop-2突变体的寿命，而dop-3突变体在阿立哌唑处理后显示出强大的寿命延长。这些发现表明，阿立哌唑的寿命延长是由于其对 DOP-2 的作用。

总而言之，该研究结果揭示了多巴胺信号在寿命调节中的新作用。使用阿立哌唑对 D1R的遗传抑制或D2R的药理学激活可以有力地延长秀丽隐杆线虫的健康寿命。临床证明阿立哌唑具有良好的长期安全性，多巴胺系统及其下游DR相关途径在物种之间高度保守的事实也支持该研究应用于人类。

原始出处：

Jiang， Y.， Gaur， U.， Cao， Z. et al. Dopamine D1- and D2-like receptors oppositely regulate lifespan via a dietary restriction mechanism in Caenorhabditis elegans. BMC Biol 20， 71 (2022). https：//doi.org/10.1186/s12915-022-01272-9.