盘点：肾病进展小结
2019-05-20 AlexYang MedSci原创
肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Nat
肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
透明细胞肿瘤（CCCs）是一种高度恶性化的组织，通常起源于肾脏和卵巢。CCCs可以通过异常的脂糖原积累来区分，并且对很多抗癌疗法具有耐受性。
最近， 有研究人员鉴定了固有的细胞铁死亡脆弱性与CCCs中独特的细胞代谢状态有关。该脆弱性超越了家系和遗传背景，并且可以通过利用细胞分子来抑制谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）来进行研究。研究人员利用CRISPR筛选和脂质体分析，研究人员鉴定了缺氧诱导因子（HIF）途径是该脆弱性的驱使因子。在肾脏CCCs中，HIF-2α通过激活缺氧诱导的、脂质小滴相关蛋白（HILPDA）来选择性的富集在多聚不饱和脂肪酸中（脂质过氧化反应的限速底物）。
最后，研究人员指出，他们的研究表明了以GPX4为靶标可以作为CCCs的一种治疗选择，并且强调了在不易治愈的癌症中，形态和代谢特性显现出了细胞状态可以作为治疗方法选择的基础。
最近，有研究人员比较了腹膜后根治性肾输尿管切除术（rRNU）和经腹膜根治性肾输尿管切除术（tRNU）在上尿路上皮癌（UTUC）患者的肿瘤治疗方面结果情况。
研究人员对1995年到2015年经历rRNU或者tRNU的743名符合入选标准的患者的医疗记录进行了回顾性的分析。研究发现，分别有620名（83.4%）和123名（16.6%）患者进行了rRNU和tRNU治疗。5年的癌症特异性生存（CSS）和总生存（OS）比例在rRNU和tRNU治疗组之间相当，但是5年无进展生存（POFS）在tRNU组中要比rRNU组更低（p=0.005）。当患者通过病理T阶段进行分层，研究人员发现PFS在2个小组中显著不同，且rRNU组在器官局限性疾病(pTis/pTa/pT1/T2) (P？=？0.022)和局部晚期疾病（pT3/pT4）（P=0.039）方面更有优势。然而，研究人员在器官局限性疾病（P=0.336和P=0.851）或者局部晚期疾病（P=0.499和P=0.278）患者中并没有观察到CSS或者OS的差异。另外，tRNU是PFS的一个显著的预测因子（HR=1.54；P=0.023），而非CSS或者OS。
最后，研究人员指出，他们的研究表明了在UTUC患者中，tRUN方法比rRNU方法能够产生更好的PFS。
UHRF1是一个重要的表观遗传调控因子，且属于UHRF家族。UHRF1的过表达在许多类肿瘤中存在，并且其过表达与某些癌症类型的不良预后和更短的生存相关。然而，其在肾细胞癌（RCC）中的功能仍旧不清楚。
最近，有研究人员报道了RCC肿瘤组织比正常肾组织具有明显更高的UHRF1表达。siRNA或者shRNA引起的UHRF1表达的下调在RCC细胞系中能够导致细胞生存力减少、抑制细胞迁移和侵入，以及增加细胞凋亡。UHRF1的敲除RCC异种种植模型同样能够导致明显的体内肿瘤生长的抑制。在RCC细胞中下调UHRF1表达后，TXNIP的表达上调。另外，与UHRF1单独下调细胞系相比，当UHRF1和TXNIP同时下调后，细胞生存和细胞侵入能力增加，而细胞凋亡减少。研究人员还展示了UHRF1能够招募HDAC1到TXNIP启动子，调控组蛋白H3K9的去乙酰化，导致TXNIP表达的抑制。
最后，研究人员指出，他们的结果确定了UHRF1在RCC中具有致瘤功能，并且UFRF1也许能够通过对TXNIP的表观调控来促进肿瘤恶化。UHRF1也许可以作为RCC治疗的一个靶标。
丙型肝炎病毒感染很常见，可以加速慢性肾病的进展。针对丙型肝炎的直接作用的抗病毒疗法一直显示出持续的病毒缓解率。然而，对肾功能的影响尚不清楚。最近，研究人员对在2013年至2017年接受直接作用抗病毒治疗的丙型肝炎病毒感染患者进行回顾性观察队列研究，比较了在直接作用抗病毒治疗前三年内估计肾小球滤过率（eGFR）下降的斜率与治疗之后的斜率，此外，还比较了治疗前后的白蛋白尿值。
该研究总共纳入了1178名患者； 平均年龄56岁，男性占64％，白人占71％，糖尿病患者占21％，肝硬化患者占42％。在eGFR小于60mL/min/1.73m2的患者中，治疗前3年eGFR的年降幅为-5.98 ml/min/年（95％置信区间-7.30至-4.67），直接作用抗病毒治疗后改善至-1.32 mL/min/年（95％置信区间-4.50至1.88）。在eGFR大于60mL/min/1.73m2的患者中，治疗前3年eGFR的年降幅为-1.43 ml/min/年（95％置信区间-1.78至-1.08），直接作用抗病毒治疗后为-2.32 mL/min/年（95％置信区间为-3.36至-1.03）。白蛋白尿在非糖尿病患者中显著改善，但在糖尿病患者中没有显著改善。eGFR改善的预测因子包括在基线时患有慢性肾病并且是非糖尿病的。急性肾损伤事件罕见，只有29例患者发生了急性肾损伤事件，76％的患者与抗病毒治疗无关。
由此可见，用于丙型肝炎病毒感染的直接作用抗病毒疗法可以减缓慢性肾病的进展。
二期试验显示，PD-L1阳性的转移性肾细胞癌患者中， Atezolizumab联合Bevacizumab疗法相比于舒尼替尼，患者的无进展生存期得到改善。近日研究人员公布了IMmotion 151研究，比较了Atezolizumab联合Bevacizumab一线治疗转移性肾细胞癌的疗效。
透明细胞或肉瘤样组织学转移性肾细胞癌患者参与研究，先前未经过治疗，随机静脉滴注Atezolizumab 1200 mg+ Bevacizumab 15 mg/kg每3周1次或舒尼替尼50 mg，每日1次，连续4周，间隔2周。主要终点是PD-L1阳性人群的无进展生存率和意向治疗（ITT）人群的总生存率。
915名患者中，454名随机接受联合治疗，461名接受舒尼替尼。915例患者中有362例（40%）有PD-L1阳性，中位随访时间为15个月，总体生存期随访时间为24个月。在PD-L1阳性人群中，联合组的中位无进展生存期为11.2个月，而舒尼替尼组的中位无进展生存期为7.7个月（HR=0.74）。在ITT人群中，总生存期中位数HR为0.93无显著性差异。联合组451例患者中有182例（40%）和舒尼替尼组446例患者中有240例（54%）发生了与治疗相关的3-4级不良事件：联合组24例（5%）和舒尼替尼组37例（8%）发生了与治疗相关的所有级别不良事件，导致治疗方案终止。
研究认为，Atezolizumab联合Bevacizumab能延长转移性肾细胞癌患者的无进展生存期，并显示出良好的安全性，支持Atezolizumab联合Bevacizumab作为晚期肾癌患者一线治疗的选择。
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