Science子刊:揭秘!CAR-T细胞在自身免疫疾病患者体内的“运动轨迹”
2024-05-12 医学新视点 医学新视点 发表于上海
研究揭示了CAR-T治疗中枢神经系统免疫性疾病的中枢神经免疫重塑机制,并从细胞和分子水平阐明了自身免疫性疾病患者和肿瘤患者CAR-T细胞的分子差异。
视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,通常为急性或亚急性起病,进展迅速,80%~90%为复发病程,核心症状为视神经炎(单眼、双眼相继或同时视力减退)、急性脊髓炎等。
此前,华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授团队在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy 发表一项I期临床中期结果,初步证明了伊基奥仑赛注射液(全人源靶向BCMA CAR-T细胞疗法,由驯鹿生物研发)在NMOSD中良好的耐受性和安全性、持久的致病性抗体清除作用以及潜在的临床疗效。然而CAR-T治疗中枢神经系统免疫性疾病的细胞动力学特征和免疫学特征尚不明确。
2024年5月10日,国际权威学术期刊Science子刊《科学-免疫》(Science Immunology)正式发表了伊基奥仑赛注射液治疗NMOSD患者的单细胞多组学分析的研究,“首次”描绘了CAR-T在自身免疫疾病患者体内的动态变化轨迹,分析了CAR-T细胞中枢浸润的分子特征,揭示了CAR-T治疗中枢神经系统免疫性疾病的中枢神经免疫重塑机制,并从细胞和分子水平阐明了自身免疫性疾病患者和肿瘤患者CAR-T细胞的分子差异。
截图来源:Science Immunology
研究纳入5例复发难治性AQP4阳性NMOSD患者、5例多发性骨髓瘤患者,所有患均接受伊基奥仑赛注射液治疗。研究人员对患者的血液和脑脊液样本进行单细胞多组学分析,以研究CAR-T细胞在自身免疫性疾病患者的体内特性。
研究发现,在NMOSD患者的外周血和脑脊液中B细胞免疫球蛋白重链可变区(IgVH)序列只存在13%的重叠区域,说明脑脊液中的B细胞多源于中枢神经固有的B细胞,而非来自外周血。具有趋化特性的CAR-T细胞可以穿透血脑屏障进入中枢,直接杀伤中枢神经系统的异常浆细胞,减少鞘内自身抗体的分泌以及免疫细胞的异常激活,从而纠正NMOSD患者中枢神经系统免疫紊乱状态,有利于患者的中枢免疫重建。
研究表明,免疫病患者体内CAR-T细胞是以CD8+的细胞毒性CAR-T细胞表型占主要地位,且与相匹配的对照组相比,CAR-T细胞杀伤功能降低。以上特性解释了免疫病患者CAR-T治疗后CRS严重程度相对较轻及CAR-T细胞存续时间相对较短的现象,有利于患者尽早的免疫重建,进一步证实了伊基奥仑赛注射液在自身免疫病中良好的安全性。
此项研究主要研究者,华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授表示:“全球范围内,CAR-T治疗自身免疫性疾病的创新临床研究正在不断涌现,专家们对于这类创新细胞治疗用于复发难治的免疫病患者的应用前景越来越重视和认可。此次研究是世界上‘首次’通过对于NMOSD患者的多种体液进行单细胞多组学深度分析,从细胞分子层面描绘了CAR-T细胞进入免疫病患者体内的动态演变过程。特别是我们发现具有趋化特性的CAR-T细胞更容易穿透血脑屏障进入中枢,直接杀伤中枢神经系统的异常免疫细胞,这对于治疗中枢神经的免疫异常非常关键。同时,我们发现了自免患者体内CAR-T细胞与肿瘤患者体内CAR-T细胞存在许多不同的特性,有望为后续CAR-T细胞治疗免疫病的产品迭代改良提供重要的科学依据。”
驯鹿生物创始人兼首席执行官张金华女士表示:“很高兴伊基奥仑赛注射液用于治疗自免疾病的又一研究成果在Science Immunology发表,这是驯鹿生物与武汉同济医院王伟教授团队今年以来合作的第三篇在国际权威期刊发表的自免领域学术文章。此次研究成果进一步验证了CAR-T疗法用于治疗自免疾病的有效性、安全性和持久性,这也再一次坚定了驯鹿生物将持续聚焦自免领域CAR-T产品开发的决心。我们会积极拓展更多在自免领域的全球BD合作,加速全人源CD19序列等产品开发,积极推进其在系统性红斑狼疮/狼疮肾炎、特发性炎性肌病、系统性硬化病以及重症肌无力等多项自免适应证的临床验证与应用,使全球的自免患者能够更快地用上更安全有效的药物。”
参考资料
[1]Single-cell analysis of anti-BCMA CAR T cell therapy in patients with central nervous system autoimmunity.Sci. Immunol.9,eadj9730(2024).DOI:10.1126/sciimmunol.adj9730
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