惜春长恨花开早，玉环飞燕皆尘土：KRAS不佳，SHP2遇挫
2022-12-10 精准药物 精准药物 发表于上海
12月5日，Mirati在ESMO IO会议上发布了KRAS G12C药物Adagrasib联合K药治疗1L NSCLC的数据，这个联用方案已经成为具有价值的最重要支柱。
1. KRAS G12C联合PD-1治疗1L NSCLC数据不及预期
12月5日，Mirati在ESMO IO会议上发布了KRAS G12C药物Adagrasib联合K药治疗1L NSCLC的数据。在单药2L NSCLC基本失去me-better可能性的情况下，这个联用方案已经成为具有价值的最重要支柱。
在Ph2临床KRYSTAL-7试验中，共入组75例初治KRAS G12C突变的NSCLC患者，其中包含了PD-L1表达水平不同的亚组。
整体有效性确实平庸了点，ORR为49%（2% CR + 47% PR），毕竟标准疗法K药+化疗的ORR也有48%。
既然整体平平，那就只能继续扒亚组，好不容易发现一条缝隙的空间：K药在TPS<50%的KRAS G12C突变患者中，响应率偏低、预后也差，TPS<1%的ORR为25-26%、TPS在1-49%的ORR为36%，而Adagrasib+K药在这两个亚组中的ORR分别为30%和48%。
安全性上，倒相对还算比较正面，3级和4级的TRAE发生率在40%和4%，有2例TRAE导致的停药、但也只是停K药。
于是乎，TPS<50%就成立下一步的救命稻草，Mirati与FDA讨论后决定1L NSCLC的三期就针对此人群。
从二期临床中找靠谱的biomarker推进三期的逻辑没问题，但这种故事越来越小、限定词越来越多、气势越来越弱的感觉，是非常负面的，无怪乎数据发布后几个交易日Mirati的股价就一路暴跌超过50%。
2. Sanofi退还SHP2药物权利
12月7日，Revolution Medicines宣布，Sanofi已终止在SHP2抑制剂RMC-4630上的合作，这个曾经在临床前阶段就达到$50m upfront + >$500m milestone的地标性交易就此终结。
https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-regain-global-rights-rmc-4630-following
早在今年夏天WCLC时，Amgen公布了Sotorasib联用RMC-4630的数据就相当平庸，整体ORR仅为27%（PR=3/11）。
https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e
以及，RevMed自己都把RMC-4630的位置排到了管线展示的后一半里，也是对这个项目的命运早有预期。
https://ir.revmed.com/static-files/1073b70b-8247-4de9-ab5a-3f76e1fedff1
SHP2“你本是宦门后上等的人品”（请自行脑补唱腔），在前两年也是风头正劲。
SHP2蛋白是一种去磷酸化酶，属于PTP家族，作为Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1等多种经典信号通路的汇聚节点，可以增强或拮抗与经典细胞存活相关的和具有底物特异性的免疫调节途径，在肿瘤中具有双面作用，既可以作为磷酸酶发挥显著的致癌功能，也可以以环境依赖的方式作为肿瘤抑制因子。
https://link.springer.com/article/10.1007/s13402-022-00698-1
带着与KRAS G12C有所近似的“不可成药”光环，自从把SHP2靶点开发思路从催化位点抑制剂转成变构位点抑制剂之后，多款药物开始崭露头角。
如今，作为曾经SHP2“三剑客”的RMC-4630大概率可能退出舞台，核心玩家就剩下Novartis的TNO-155和加科思的JAB-3312。可能是“少了一个竞争对手”的神奇脑回路（靶点证明成药性之前有同靶点管线失败无论如何我也很难理解为利好），也可能是有重磅交易的传闻，总之加科思的股价连日暴涨。
每每看到这种曾经满怀希望又命途多舛的剧情，就容易产生虚无之念，“连这些最顶尖的专业人士都会看错、我这种纯外行又瞎凑什么热闹”。于是就突然想起辛弃疾这首《摸鱼儿》，忆稼轩先生长年壮志难酬而一生沉雄豪迈，即便如此，在“闲愁最苦”之际犹不能不以词抒怀：
更能消，几番风雨。匆匆春又归去。惜春长恨花开早，何况落红无数。春且住。见说道，天涯芳草迷归路。怨春不语。算只有殷勤，画檐蛛网，尽日惹飞絮。
长门事，准拟佳期又误。蛾眉曾有人妒。千金纵买相如赋，脉脉此情谁诉。君莫舞。君不见，玉环飞燕皆尘土。闲愁最苦。休去倚危栏，斜阳正在，烟柳断肠处。
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