从循证医学证据谈EGFR-TKI辅助治疗适宜人群及术后寡转移的治疗
2019-05-25 佚名 肿瘤资讯
基于循证医学证据的更新，中国抗癌协会肺癌专业委员会外科学组制定了《非小细胞肺癌术后辅助治疗中国胸外科专家共识（2018版）》。【肿瘤资讯】特邀专家组成员，苏州大学附属第一医院的马海涛教授，为大家讲述专家共识中对于EGFR-TKI术后辅助靶向治疗的推荐人群及其背后的临床证据。此外，对于临床上非常关注的寡转移的治疗，马教授也为大家做了深入介绍。
基于循证医学证据的更新，中国抗癌协会肺癌专业委员会外科学组制定了《非小细胞肺癌术后辅助治疗中国胸外科专家共识（2018版）》。【肿瘤资讯】特邀专家组成员，苏州大学附属第一医院的马海涛教授，为大家讲述专家共识中对于EGFR-TKI术后辅助靶向治疗的推荐人群及其背后的临床证据。此外，对于临床上非常关注的寡转移的治疗，马教授也为大家做了深入介绍。
马海涛主任医师 、教授 、博士生导师，苏州大学附属第一医院胸外科主任，胸外科研究室主任、大外科副主任，中国医师协会胸外科分会常务委员.中国医师协会胸外科分会食管癌专业委员会委员，中国医师协会胸外科分会《全国医师定期考核胸外科编辑委员会》委员，江苏省医学会胸外科分会副主任委员，《中国肺癌杂志》编委，《中华胸部外科杂志》（电子版）编委
EGFR-TKI术后辅助靶向治疗的适宜人群
2018年，在天津市肿瘤医院王长利教授的发起和带动下，中国抗癌协会肺癌专业委员会外科学组制定了《非小细胞肺癌术后辅助治疗中国胸外科专家共识（2018版）》（以下简称《共识》），这对于推动我国术后辅助治疗药物的合理使用、进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平有着非常积极的意义，我本人有幸作为专家组成员参加了《共识》制定的全过程。关于EGFR-TKI术后辅助靶向治疗的适宜人群，当时也存在争议，对此专家组也进行了很多讨论，在此我简要谈一下我的看法。
我们对于术后适合EGFR-TKI靶向辅助治疗人群的推荐是基于多项循证医学证据提出的。在《共识》中我们列举了2项回顾性研究和5项前瞻性研究。前瞻性研究包括BR19研究、SELECT研究、RADIANT研究、ADJUVANT研究和EVAN研究。BR19研究由于患者入组等原因，导致结果阴性。SELECT研究显示出了术后辅助靶向治疗的临床获益，但该项研究为单臂研究。RADIANT研究虽然总的结果为阴性，但其针对其中161例（16.5%）EGFR阳性的NSCLC患者进行亚组分析显示，与安慰剂组相比，厄洛替尼组中位DFS由28.5个月延长至46.4个月。
另外一项研究是由广东省人民医院吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究，该研究是第一个头对头比较术后辅助靶向治疗和术后辅助化疗的开放、随机、Ⅲ期临床研究。研究中共入组222例Ⅱ~ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者（外显子19缺失或外显子21 L858R突变），以1∶1比例随机接受术后辅助靶向治疗或辅助化疗。研究结果显示，相比于辅助化疗，术后辅助靶向治疗可以使患者的DFS由18个月延长到28.7个月。在安全性方面，术后辅助靶向治疗组明显优于化疗组，亚组分析结果显示， DFS获益人群主要是N2期患者。
此外，一项同样由中国学者，天津市肿瘤医院的王长利院长牵头的EVAN研究，是第一个比较厄洛替尼与化疗对于ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC辅助治疗临床疗效与安全性的多中心、Ⅱ期临床研究。入组患者均为ⅢA期EGFR敏感突变人群。目前得出的结果显示，术后辅助靶向治疗组患者DFS有明显获益，尽管OS数据还不成熟，但是可以看到总体获益趋势。
基于上述研究，我们在《共识》中推荐ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者为术后EGFR-TKI辅助靶向治疗的适宜人群。
早期NSCLC术后复发转移的预防
复发是任何肿瘤都不可避免的话题，尽管NSCLC可以行根治性手术，但是仍然有30%~75%的患者出现术后复发或转移。NSCLC术后，中国患者的5年生存率仅为16.1%，治疗效果不甚理想。对于术后复发转移的预防这一话题，我个人有以下几点思考。
第一点，患者之所以会复发的最重要原因是患者就诊时处于疾病晚期，因而早期的发现、诊断和治疗是我们需要做好的一项工作。如果能够在病变早期就进行治疗干预，那么患者的复发比例会有很大幅度降低。因而，肺癌早期筛查工作应为重中之重。我们要做好肿瘤的防控和风险评估。
第二点主要是对于我们外科医生而言。外科手术是肺癌治疗的主要手段，外科医生手术做的好不好对于患者的预后是非常关键的。需要外科医生按照规范，将手术做的更为精准（无论是R0的切除，还是淋巴结的清扫等），从而降低复发和转移的风险。
第三点，术后要进行相应的辅助治疗，包括化疗、放疗、靶向以及免疫治疗等。对于指南推荐需要进行术后辅助治疗的患者，如果由于某些原因未能规范地接受辅助治疗，那么复发和转移的发生比例相对会更高。另外，由于不良反应等因素，患者应该接受术后辅助放疗而未能接受放疗或不能足疗程治疗的，同样也会影响疗效。因而，手术后应当进行规范的辅助治疗。
第四点，一定要做好术后的监测，按照一定的时间间期（3个月、半年等）进行随访并做相应的检查，以及早发现患者复发或转移情况并进行治疗干预。对于患者本人及家庭而言，一定要正确面对和认知疾病本身，同时树立良好的心态和信心。随着科学技术的不断进步，肿瘤标志物、ctDNA等检测逐渐应用到患者术后的常规监测，这对于提早发现疾病复发或转移至关重要。2017年美国多学科胸部肿瘤论坛上报告的一项研究指出，在局部晚期非小细胞肺癌患者中，循环肿瘤细胞（CTC）的增加可比CT早数月预测疾病复发，CTC计数升高领先于影像学复发的中位时间为4.7个月，这将可以指导早期挽救性治疗。
然而，即便充分地开展了以上工作，肺癌的术后复发仍然较高。如果复查时发现了复发或者转移，需根据肿瘤复发或转移部位、数目和大小的不同，重新进行评估和分期。如果评估还具备二次手术机会，那么可以安排二次手术；如果评估属于晚期肺癌，结合患者身体状况及前期用药情况，则需要多学科协作，为患者制订个体化的精准治疗方案，如化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗或者几种治疗的联合。
早期NSCLC术后寡转移（包括脑转移）的治疗及奥希替尼的应用
寡转移的概念于20世纪90年代提出，是介于局限期和广泛期之间的一个过渡状态，寡转移状态是肿瘤生物侵袭性较温和的一个时期，转移的数目相对有限，且通常情况下只转移到某个特定器官。“寡转移”概念被提出的20 年间，越来越多的医生意识到寡转移状态的特殊性与关键性，随着诊疗技术的进步，大家认识到对寡转移患者应推荐更加积极的治疗方式。
其中，寡脑转移是常见的寡转移。若未予治疗，脑转移对于NSCLC患者是致命的，中位生存期仅为1~2 个月。外科技术的进步使手术切除再次成为治疗孤立性脑转移的主要方法。2017年的WCLC上北京大学肿瘤医院胸外科发表的一项回顾性研究发现，寡转移患者手术切除原发或者全部肿瘤后中位生存期达到44个月，3年生存率为64.3%，而没做手术只接受全身治疗的患者中位生存期只有23个月，3年生存率34.9%。虽然手术可以作为优选治疗，但容易出现颅内病灶的复发、进展。而由于血脑屏障的存在，颅内病灶化疗反应率很低、疗效非常不理想。目前，用于临床的化疗药物主要为培美曲塞、替莫唑胺等。
FLAURA研究显示，奥希替尼治疗有中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者，其颅内的完全缓解率可以达到18%，88%患者颅内缓解的时间可以达到半年以上。此外，奥希替尼的Ⅲ期临床研究中，有纳入50例脑转移和21例T790M状态不明的脑膜转移患者，分别给予奥希替尼80mg/d以及160mg/d的服药剂量，研究结果显示：奥希替尼对脑转移患者的颅内病灶客观缓解率达54%，包括6例颅内病灶完全缓解，颅内疾病控制率92%，1年颅内无进展生存率56%。临床结果进一步证实奥希替尼80mg/qd治疗EGFR突变阳性伴脑转移的NSCLC患者的剂量足够。此外，研究提示奥希替尼不仅是对脑转移有治疗作用，同样也可以延缓没有脑转移患者发生脑转移的时间，即有预防脑转移的作用。另外，对T790M状态不明的疑似脑膜转移的患者，奥希替尼80mg/d，同样可以获得很好的疾病控制率（86%）、客观缓解率（43%）和较长的有效中位缓解时间（18.9个月）。上述结果均提示，奥希替尼对脑转移有良好的治疗前景。当然，奥希替尼也会发生耐药，对于耐药后的临床选择，期待有更多的临床研究数据来指导临床实践，指导寡转移患者的治疗。
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