JLB：JQ1可重新激活潜伏HIV用于癌症治疗

来自波士顿大学的研究人员在新研究中证实一种用于治疗癌症的药物：JQ1可以重新激活潜伏的HIV，并有效抑制炎症，显示出根除潜伏HIV感染，对抗炎症疾病的光明前景。研究论文发表在12月的《白细胞生物学期刊》（Journal of Leukocyte Biology）杂志上。

艾滋病（AIDS) 是由人类免疫缺陷病毒HIV引起，使人体的免疫系统遭受破坏，对威胁生命的各种病原体丧失抵抗能力，从而发生多种感染或肿瘤，最后导致死亡的一种严重传染病。截止目前，全世界共有3400万人感染了艾滋病毒或艾滋病，绝大多数在低收入和中等收入国家；2010年新感染这一病毒的人数为270万；艾滋病已成为全世界头号传染病杀手，迄今已造成3000多万人死亡。

多亏有抗逆转录病毒药物，使得艾滋病患者在确诊后的近20年时间内仍可以生存下去。然而即便是高活性的抗逆转录病毒疗法或鸡尾酒疗法（HAART）也不能治愈艾滋病。其主要问题问题在于这些药物不能对付HIV所谓的原病毒库——潜伏在T细胞和其他细胞类型中的休眠形式的病毒。当休眠病毒再次出现时则可继续损害宿主。

JQ1最初在Dana-Farber研究院被合成的时候，是用来阻断一种致癌基因：BRD4的。Bradner实验室的另外一位领衔化学家：齐军（Jun Qi，音译）命名了这种化合物，研究证明，JQ1在肺癌模型，以及几种血癌模型，比如白血病和多发性骨髓瘤中有效。

“这一药物或许可作为辅助治疗清除潜伏HIV库从而根除感染。它可以与其他HIV清除药物协同起作用，”波士顿大学医学院传染病部门课题带头人Monty A. Montano说。

为了这项研究，科学家们采用了包含潜伏HIV的细胞系，并从接受有效抗逆转录病毒治疗，血液中已检测不到病毒的患者处获取了细胞。随后研究人员按生理浓度将JQ1添加到潜在感染的细胞中，他们发现药物导致了潜伏HIV的有效重激活。研究人员还在对相同细胞的全基因组表达研究中观察到了炎症基因的有效抑制。JQ1重新激活潜伏HIV或许使其容易受到当前治疗的影响。

《Journal of Leukocyte Biology》杂志副编辑John Wherry博士说：“数十年的HIV研究让我们明确了一件事情，就是治疗这一疾病没有魔弹。相反，已经取得的一些进展通常都是在以往开发的其他治疗的基础上连续迈出的一小步。让人感到有希望的是，JQ1能使其他的HIV药物‘看到’潜伏的HIV，这将成为治愈艾滋病大齿轮中的一个重要的轮齿。”

doi: 10.1189/jlb.0312165
PMC:
PMID:

BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1

Camellia Banerjee*, Nancie Archin†, Daniel Michaels*, Anna C. Belkina*, Gerald V. Denis*, James Bradner‡, Paola Sebastiani§, David M. Margolis† and Monty Montano*,1

The persistence of latent HIV-1 remains a major challenge in therapeutic efforts to eradicate infection. We report the capacity for HIV reactivation by a selective small molecule inhibitor of BET family bromodomains, JQ1, a promising therapeutic agent with antioncogenic properties. JQ1 reactivated HIV transcription in models of latent T cell infection and latent monocyte infection. We also tested the effect of exposure to JQ1 to allow recovery of replication-competent HIV from pools of resting CD4+ T cells isolated from HIV-infected, ART-treated patients. In one of three patients, JQ1 allowed recovery of virus at a frequency above unstimulated conditions. JQ1 potently suppressed T cell proliferation with minimal cytotoxic effect. Transcriptional profiling of T cells with JQ1 showed potent down-regulation of T cell activation genes, including CD3, CD28, and CXCR4, similar to HDAC inhibitors, but JQ1 also showed potent up-regulation of chromatin modification genes, including SIRT1, HDAC6, and multiple lysine demethylases (KDMs). Thus, JQ1 reactivates HIV-1 while suppressing T cell activation genes and up-regulating histone modification genes predicted to favor increased Tat activity. Thus, JQ1 may be useful in studies of potentially novel mechanisms for transcriptional control as well as in translational efforts to identify therapeutic molecules to achieve viral eradication.