ALK阳性进展期非小细胞肺癌治疗的新探索
2017-10-26 周建英（浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科） 中华医学信息导报
2007年，日本学者Soda等首次报道从1例62岁吸烟的肺腺癌患者肿瘤组织中扩增出融合蛋白动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK），并明确了该融合基因是肺癌的驱动基因之一。
ALK融合基因检测适宜人群
中国临床肿瘤学会（CSCO）将ALK融合型非小细胞肺癌（NSCLC）统称为“ALK阳性NSCLC”。CSCO肿瘤标志物专家委员会建议：（1）晚期NSCLC患者使用ALK，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗前必须检测ALK变异状态，推荐所有含腺癌成分的NSCLC患者在诊断时进行ALK融合基因或蛋白检测；（2）小活检标本或不吸烟的肺磷状细胞癌患者也建议进行ALK检测；（3）对不能判断组织化学类型的肺癌进行ALK检测；（4）研究提示在我国年轻NSCLC患者中，ALK融合的概率显着高于EGFR的突变概率，因此对于不能同时满足ALK/EGFR检测的样本，建议优先检测ALK融合状态。
ALK阳性NSCLC诊断流程
ALK融合基因的检测技术包括：免疫组化（IHC）、免疫荧光原位杂交（FISH）和聚合酶链反应（PCR）法。常规IHC适用于ALK阳性NSCLC的筛选。FISH、VentanaIHC和RT-PCR已获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于临床实践，适用于最终诊断。
ALK阳性晚期NSCLC的治疗
（1）一线治疗PROFILE1014研究证实，一线克唑替尼的无进展生存期（PFS）和总体缓解率显着优于标准化疗，且肺癌相关症状和生命质量均得到显着改善。脑转移和65岁以上老年人群亚组也能从克唑替尼治疗中使PFS获益。因此，CSCO肿瘤标志物专家委员会推荐：ALK阳性NSCLC患者应一线使用克唑替尼治疗。克唑替尼最常见的不良反应为视觉异常、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、水肿、转氨酶升高及疲劳，但通常这些不良反应的级别为1或2级。PROFILE1014研究的3/4级不良反应中，发生率较高的为转氨酶升高及中性粒细胞减少。严重不良反应为间质性肺炎，但发生率低，一旦发现需永久停药。
目前二代ALK-TKI，包括色瑞替尼、阿雷替尼和Brigatinib，作为ALK阳性NSCLC一线治疗的临床试验正在进行中。ALEX研究提示，阿雷替尼比克唑替尼有更好的有效性和更低的毒性。期待更多的循证医学依据支持二代ALK-TKI的一线治疗。
（2）二线及后续治疗晚期NSCLC二线治疗可选用化疗，药物包括多西他赛和培美曲赛。对于一线没有选择ALK-TKI的患者，推荐克唑替尼治疗。PROFILE1007研究证实，对比标准二线化疗，克唑替尼治疗的患者PFS和肿瘤缓解率显着提高，且肺癌相关症状和生命质量得到显着改善。
（3）ALK-TKI治疗疾病进展后的治疗ALK阳性NSCLC患者接受克唑替尼治疗后，不可避免在1～2年内发生疾病进展。继发耐药机制包括ALK二次突变，如G1269A、F1174、1151Tins、L1152R、S1206Y、I1171T、G1202R、D1203N等；EML4-ALK基因扩增；EGFR、IGF-1R旁路通路激活；上皮间质转化等。
ASCEND-5研究提示，既往接受一线或二线化疗及克唑替尼失败的患者，色瑞替尼治疗比化疗可显着提高患者PFS，且不良反应发生率更低。两项单臂研究提示，阿雷替尼治疗克唑替尼进展的患者，客观缓解率分别为38%和44%，应答持续时间分别为7.5个月和11.2个月。因此，色瑞替尼和阿雷替尼已被美国食品药物管理局（FDA）批准用于克唑替尼治疗进展ALK阳性NSCLC患者的治疗。二代ALK-TKI在国内的临床试验正在进行中。三代ALK-TKI如劳拉替尼在体外细胞实验证实，其对多种二代ALK-TKI不敏感的突变类型均有效，正在国外进行临床试验。
CSCO肿瘤标志物专家委员会推荐：（1）ALK阳性患者接受克唑替尼治疗后出现耐药，考虑到二代药物在我国尚未上市，应鼓励患者参加临床试验；（2）患者出现寡转移或缓慢进展，如无显着临床症状恶化，可继续口服克唑替尼，并针对局部病灶进行治疗。若患者出现多部位的全面进展，且临床症状恶化后，可换用两药含铂方案化疗。再次出现进展后，酌情选用之前未选用的化疗药物进行治疗。
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三代靶向药奥希替尼.
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靶向治疗是当前NSCLC治疗的热点课题.进展很快.新药层出不穷.但耐药出现也快.三代EGFA_TKI可能是有希望的靶向药.
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