Nat Med：TIDE评分，创新性的免疫检查点抑制治疗预后评估方案
2018-09-01 飞奔的小马 肿瘤资讯
一直以来，如何评估免疫检查点抑制治疗的预后效果都是广大肿瘤医生所面临的问题，一方面“神药”会给部分患者带来起死回生的效果，另一方面使用不当也很有可能适得其反，而单一的生物标志物也越来越不能满足实际应用的需要，综合多种数据类型形成合适的评分规则也越来越受到人们的关注。
一直以来，如何评估免疫检查点抑制治疗的预后效果都是广大肿瘤医生所面临的问题，一方面“神药”会给部分患者带来起死回生的效果，另一方面使用不当也很有可能适得其反，而单一的生物标志物也越来越不能满足实际应用的需要，综合多种数据类型形成合适的评分规则也越来越受到人们的关注。
基本情况
当前免疫检查点抑制治疗已经成为了癌症治疗的攻关重点，这类旨在帮助免疫系统识别和攻击癌细胞的治疗方式，主要靶向分子就是程序性死亡受体配体1(PD-L1)、程序性死亡受体1(PD1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)。与传统疗法相比，免疫检查点抑制治疗可以使那些癌症患者，特别是晚期转移性癌症患者得到快速且又持久治疗效果。然而，免疫检查点抑制治疗却有一个明显的短板——在大多数的癌症类型中，只有约三分之一的患者对免疫检查点抑制治疗有反应。针对这种现象，免疫检查点抑制剂联合治疗应运而生，且已经表现出了不错的治疗效果，但是这种方法也带来了比单药治疗更严重的副作用。经过多年的临床实践，研究人员发现多种因素都可能影响免疫检查点抑制治疗的效果，这其中就包括了细胞毒性T细胞浸润程度、突变或新抗原载量、PD-L1水平、抗原呈递缺陷、干扰素信号转导、错配修复缺陷、肿瘤非整倍体和肠道微生物等。然而，这些因素都不足以实现准确的治疗效果预测，因此寻找到能够准确识别免疫检查点抑制治疗效果的生物标记物和耐药性的调节因子就显得尤为重要。
近期，通过对TCGA（美国肿瘤基因组图谱）和PRECOG（基因组图谱预测临床结局）数据库的分析，研究人员揭示了不同免疫细胞类型的肿瘤浸润水平对患者总体生存期的影响。而预测肿瘤对免疫检查点抑制治疗的反应则需要首先了解肿瘤是如何逃避免疫系统的，因此，即使没有确切的免疫检查点抑制治疗数据，通过对公开的肿瘤遗传分子图谱的分析仍可能成为寻找免疫检查点抑制治疗预后评估指标的宝贵方法。
近期的研究已经揭示了两种不同的肿瘤免疫逃避机制：在有些肿瘤中，虽然细胞毒性T细胞浸润程度高，但这些T细胞往往处于功能紊乱状态。而在另一些肿瘤中，免疫抑制因子可以祛除浸润在肿瘤组织中的T细胞。因此，Peng Jiang等人设计了一个全新的计算架构——肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）评分，用以综合这两种肿瘤免疫逃逸机制，此次研究涉及189个人类肿瘤研究，包含了33197份样本，其结果也被认为能够替代单一的生物标记物来有效预测免疫检查点抑制治疗的效果。
基本原理
过去的研究表明，虽然细胞毒性T细胞可以浸润整个肿瘤组织，但如果它们处于功能失调状态，这些细胞警察仍无法控制肿瘤的生长。Peng Jiang等人推断，通过结合治疗未分化肿瘤转录组图谱与患者生存结果，可以识别已知的T细胞功能障碍调节因子。举个例子，在TCGA黑色素瘤研究中，他们使用CD8a、CD8b、GZMA、GZMB和PRF1的平均表达水平来评估肿瘤细胞毒性T淋巴细胞（CTL）水平。在转移性黑色素瘤中，当TGFB1表达水平较低时，较高的细胞毒性T淋巴细胞水平通常与更好的存活率相关。这一发现证实了细胞因子TGFβ（由TGFB1编码）在促进肿瘤免疫逃逸和免疫治疗抵抗中的作用。
与TGFB1相反，另一个基因SOX10表达水平与细胞毒性T淋巴细胞水平对患者的生存结果起协同作用，这就说明肿瘤中较高的SOX10水平将增加细胞毒性T淋巴细胞与生存获益之间的正向关联，而这与SOX10促进T细胞介导的肿瘤杀伤作用有关。
Peng Jiang等人的目的是在癌症基因组数据库中系统地鉴定筛选在患者生存结局方面影响细胞毒性T细胞功能的基因，如TGFB1和SOX10。使用Cox-PH模型，通过肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）算法测试候选基因和细胞毒性T细胞功能之间的相互作用，及其影响死亡风险的程度（从生存率方面切入）。所得到的T细胞功能障碍特征是一个全基因组信息的综合呈现，其中每个基因的z分数通过相互作用系数d除以它的标准误差得到。此外，具有显著z分数的基因并不仅仅限于T细胞中表达，也可以存在于癌细胞(例如，SOX10)或与T细胞功能障碍相关的不同免疫细胞中。举个例子，在TGFB1表达的情况下，癌细胞和CD4、FOXP3、Treg阳性细胞均可表达细胞因子TGFβ以抑制T细胞功能。
为了计算不同癌症的T细胞功能障碍评分，研究人员收集了来自TCAGA31、PRECOG17和Meta ABRIC32数据库的数百个数据集，并着重关注了73个至少含50个具有基因组规模肿瘤表达谱和患者生存数据的样本。在数据集中，T细胞功能障碍评分预测了与细胞毒性T细胞相互作用的不同基因的数据，结果均具有统计学意义。例如，在TCGA数据库中，黑色素瘤的基因p值分布向左倾斜，说明存在许多显著影响基因。然而，在胶质母细胞瘤中就没有这种现象。这种差异可能是由T细胞浸润情况、数据质量或样本大小的差异导致。在五个数据集中，超过1%的基因与细胞毒性T细胞有显著的相互作用，分别包括了：黑色素瘤、神经母细胞瘤、三阴乳腺癌、子宫内膜癌和急性髓系白血病。其中已知的一些基因与调节T细胞介导的肿瘤免疫相关，如PD-L1，而其他基因则很有可能与免疫抑制基因共同表达。
评估结果
肿瘤免疫功能障碍评分与肿瘤免疫逃逸特征一致
通过对已发布研究数据的分析，研究人员探讨了T细胞功能障碍算法在阳性和阴性基因之间能否给出显著不同的评分，发现来自五个临床队列的T细胞功能障碍评分的正性命中情况要显著高于负性命中情况。通过ROC曲线，研究人员发现来自这五个队列的T细胞功能障碍评分有着相当出色的评估表现，且将其平均值作为评估T细胞功能状态的指标更为合理。
通过T细胞祛除特征预测肿瘤免疫逃逸情况
为了建立T细胞祛除的基因表达模型，研究人员检测了三种限制肿瘤中T细胞浸润的细胞类型，包括了肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的M2亚型，从基因表达综合数据库中获得了这些细胞类型的T细胞祛除全基因组特征。通过以上3种细胞的平均表达谱建立的T细胞祛除模型，研究人员观察到T细胞祛除分数与肿瘤的细胞毒性T淋巴细胞水平之间存在强烈的负相关。此外，细胞毒性T淋巴细胞水平和T细胞祛除分数在所有实体肿瘤数据集中均呈负相关。
研究人员还进一步研究了T细胞祛除和T细胞功能障碍在基因标志方面的关联，发现在前文提到的进行T细胞功能障碍评分的五类肿瘤中，T细胞祛除的水平与T细胞功能障碍的水平成反比。且在肾细胞癌中，虽然肿瘤浸润的细胞毒性T淋巴细胞较多，但其T细胞功能障碍也较强，这可能会减弱细胞毒性T细胞杀伤癌细胞的能力。
肿瘤免疫功能障碍和排斥评分能够预测免疫检查点抑制治疗效果
在前文中，研究人员开发了通过全基因组表达特征来分析肿瘤中T细胞功能障碍和T细胞祛除水平的方法。接下来，研究人员将整合这两种评分机制，用以评估免疫检查点抑制治疗的临床效果。在研究人员能够计算的可靠的存在肿瘤免疫功能障碍和排斥特征的五类肿瘤中，只有黑色素瘤具有公开可用的使用抗PD1或抗CTLA4治疗的患者数据，因此它是本次评估的重点。
为了评估肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）评分的预测性能，研究人员使用ROC来测量在TIDE预测分数不同阈值上的真、假阳性率。发现与广泛使用的免疫检查点抑制治疗疗效评估生物标记物（肿瘤突变负荷、PD-L1水平和干扰素γ）相比，TIDE评分能够更好的评估抗PD1和抗CTLA4治疗的疗效。研究人员还比较了TIDE评分与文献中报道的其他免疫检查点抑制治疗疗效特征因子，发现在所有候选生物标志物中，TIDE评分是抗PD1和抗CTLA4治疗的最佳预测因子。其预测性能也要好于前文中提到的T细胞功能障碍和免疫检查点抑制治疗抵抗特征。同时，不论是在何种肿瘤浸润细胞毒性T细胞程度下，TIDE评分对疗效的预测功能都很稳定。此外，较高的肿瘤TIDE预测评分不仅与较差的免疫检查点抑制治疗疗效有关，而且与抗PD1和抗CTLA4治疗下较差的患者存活率有关。因TIDE评分综合了T细胞功能障碍和祛除特征，模拟了具有不同肿瘤浸润细胞毒性T细胞水平的肿瘤免疫逃逸情况，其相较于其他生物标记物的优势就显得十分突出。
肿瘤免疫功能障碍和排斥评分预测免疫检查点抑制治疗抗性调节因子
为了证明一些在肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）评分中得分高的基因不仅可以作为生物标志物，也可以作为免疫检查点抑制治疗抗性调节剂，研究人员着重对T细胞功能障碍的调节基因进行了研究。发现在免疫检查点抑制治疗抵抗的患者中，Serpinb9ICB为上调表达最为明显的基因，而在免疫检查点抑制治疗临床患者组中，SERPINB9在治疗有效患者中的表达水平始终低于无效患者。此外，在另外两项有关抗CTLA4治疗的临床研究中，SERPINB9单独表达与更差的总体生存率显著相关。
讨论
为了让临床医生和患者能够使用肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）评分，Peng Jiang等人建立了一个网站http://tide.dfci.harvard.edu.，使所有人都能进行TIDE评分，通过他们的研究受益。TIDE评分将更好的帮助肿瘤医生选择更适合于接受免疫检查点抑制治疗的患者，而在前瞻性临床试验中，测试TIDE评分在免疫检查点抑制治疗决策中的临床应用效果也将很有意义。新的免疫肿瘤学数据正以越来越快的速度出现，而计算模型和数据集成将越来越多地用于筛选免疫检查点抑制治疗的疗效评估。
原始出处：
Peng Jiang, Shengqing Gu, Deng Pan, et al. Signatures of T cell dysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response. Nature Medicine. Aug 2018.
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PD1、TMB、MSI,患者要检查的项目太多了，有一个准确的预测项目可以少走弯路。
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