抗疟药的逆袭：羟氯喹治疗风湿疾病，你不可不知的额外获益

羟氯喹(HCQ)最早研发用于治疗疟疾，随后人们发现它具有一定的免疫调节作用，所以近年来临床医生将其用于治疗包括类风湿关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)在内的多种风湿疾病，疗效甚好。除了有效治疗自身免疫性疾病外，如今，羟氯喹诸多额外获益逐渐被发掘，临床应用颇为广泛。本文从作用机制到临床获益，全面了解羟氯喹在临床中如何实现华丽转身。

1. 寻根溯源：经典抗疟药羟氯喹的逆袭，你不得不知的创新作用机制

HCQ的作用机制复杂，尚未完全阐明。越来越多的证据表明，除抗疟作用外，HCQ在自身免疫性疾病中的治疗作用与其抗炎及免疫调节作用密不可分^1-3，可通过多种机制影响自身免疫反应和炎症。一方面，HCQ通过干扰抗原提呈细胞Toll样受体(TLR)与配体结合，抑制信号传导，从而抑制TLR介导的细胞活化和细胞因子生成。另一方面，HCQ还抑制浆细胞样树突状细胞对自身抗原的处理，阻断自身抗原提呈及T细胞的活化，抑制自身免疫的激活³。

HCQ具有广泛的免疫调节作用，能下调T和B细胞产生促炎细胞因子(IL-6、IL-1、TNF-α、IFN-γ等)的免疫应答反应。HCQ也可通过抑制溶酶体依赖的细胞自噬减轻自身免疫反应过程。不仅如此，HCQ还能减轻内皮细胞增殖和内皮细胞损伤，从而达到减轻组织损伤的作用³。

除了上述免疫调节效应外，HCQ能独特抑制抗磷脂抗体导致的血栓，具有内皮细胞保护作用、改善脂质代谢作用，可降低血液低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平，升高HDL水平，治疗自身免疫性疾病的同时，为患者带来更多获益³。

2. 锦上添花：羟氯喹治疗风湿疾病，你不可不知的额外获益

1)调节糖脂代谢：RA患者因体内炎症状态、疾病活动及糖皮质激素治疗等因素，常伴有血脂异常。荟萃分析显示，羟氯喹有益于改善RA患者的脂代谢，降低糖尿病的发生风险达41%(HR=0.59，95%CI 0.49-0.70)⁴。

2)心血管保护作用：SLE是一种慢性自身免疫性疾病，与心血管疾病(CVD)患病风险升高相关，而HCQ是降低CV风险的措施之一。一项系统性评价和荟萃分析，共纳入19项有关HCQ与CVD风险的研究，包含19679例风湿免疫病患者，评估HCQ对风湿免疫病患者CVD风险的影响。研究显示，羟氯喹显著降低RA患者CVD风险达73%(OR=0.27, 95%CI: 0.10-0.74)⁵。

3)抗感染作用：越来越多的证据表明，羟氯喹可以降低结缔组织病患者在使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂的背景下感染的风险，具有抗寄生虫、抗病毒、抗细菌、抗真菌作用。最近，HCQ被报道为COVID-19潜在的抗病毒药物，可能与其阻断病毒/细胞融合，以及干扰细胞的糖基化等机制有关。在最新关于SARS-CoV-2的体外研究中，发现HCQ可以高度有效抑制病毒复制⁶，使其在抗感染领域占有一席之地。

4)抗血栓作用：HCQ可抑制血小板聚集，减少花生四烯酸的释放，保护膜联蛋白V抗凝活性。2019年发表的一项纳入50例原发性抗磷脂综合征(APS)患者的前瞻性、随机临床试验发现，与单独的标准抗血栓治疗相比，羟氯喹联合标准抗血栓治疗APS患者，血栓事件发生率显著降低(p=0.048)⁷。

5)抗肿瘤作用：越来越多的研究支持羟氯喹对肿瘤有重要辅助治疗作用。羟氯喹应用于肿瘤治疗领域，尤其是与传统抗肿瘤药物的联合应用，可使肿瘤细胞对多种药物敏感，增强治疗活性。此外，HCQ对肿瘤细胞和肿瘤微环境有影响，可能影响肿瘤细胞中的toll样受体9、p53和CXCR4-CXCL12通路，对肿瘤细胞有一定抑制作用⁸。

如今，自身免疫领域新型药物不断涌现，经典药物羟氯喹不仅未被替代，反而成为SLE、RA等多种疾病的基础用药，单药或联合治疗均为患者带来诸多获益。从经典抗疟药到抗风湿药，再到如今在心血管、肿瘤领域的新发现，羟氯喹实现了数次华丽转身，临床应用愈加广泛，可谓未来可期，期待能为更多患者带来获益。

参考文献

1. 周喆, 达展云. 羟氯喹在风湿免疫病中应用的研究进展[J]. 南通大学学报(医学版), 2023, 43(1)∶54-58.

2. 韩晓晓,邓国民. 氯喹及羟氯喹在风湿性自身免疫病中的研究进展[J]. 医学研究杂志,2022,51(4):10-13,17.

3. 胡伟新. 羟氯喹在狼疮性肾炎的应用:老药新用,锦上添花[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,2020,29(4):348-349.

4. Rempenault C, Combe B, Barnetche T, et al. Metabolic and cardiovascular benefits of hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Rheum Dis. 2018 Jan;77(1):98-103.

5. Liu D, Li X, Zhang Y, et al. Chloroquine and hydroxychloroquine are associated with reduced cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis[J]. Drug Des Devel Ther. 2018 Jun 11;12:1685-1695.

6. 袁新科,周璐婷,黄映红. 羟氯喹在非疟疾疾病中的应用及研究进展[J]. 实用医学杂志,2020,36(14):1877-1881.

7. Arachchillage DJ, Laffan M, Pericleous C. Hydroxychloroquine as an Immunomodulatory and Antithrombotic Treatment in Antiphospholipid Syndrome[J]. Int J Mol Sci. 2023 Jan 10;24(2):1331.

8. Verbaanderd C, Maes H, Schaaf MB, et al. Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)-chloroquine and hydroxychloroquine as anti-cancer agents[J]. Ecancermedicalscience. 2017 Nov 23;11:781.