季怀君教授：ALK晚期融合肺腺癌有无脑转移都可因恩沙替尼获益

我国原研ALK-TKI恩沙替尼上市后为我国ALK融合阳性肿瘤患者带来了良好的疗效，也带来了新的实践经验。实践是最好的老师，为了更好的使用恩沙替尼为患者进行治疗，《医悦汇》与贝达药业共同推出【ALK新思享】，旨在分享来自一线对原研ALK-TKI恩沙替尼在临床实践中的临床感悟和思考。

【ALK 新思享】第一期特邀威海市立医院季怀君教授担任访谈嘉宾，讲述他如何应用恩沙替尼成功为晚期 ALK 融合肺腺癌患者带来良好临床获益的诊疗经过与思路，以供交流！

医悦汇：目前晚期ALK融合肺腺癌的治疗现状是怎样的？主要有哪些治疗难题？

季怀君教授：NSCLC在肺癌中占比约85%，大部分患者初诊时都处于晚期，且预后较差，每年将近有71万肺癌患者发生死亡。

近年来，随着分子靶向治疗的诞生，无论是EGFR-TKI还是ALK-TKI的发展，NSCLC患者的诊疗模式已经随之发生了变化，患者的预后情况也得到了很好的提升。

尤其是ALK融合突变，虽然突变率只有3%~7%，属于罕见突变，但也被称之为“黄金突变”或“钻石突变”，这主要是源于ALK-TKI的良好疗效。特别是相较于传统的放化疗时代，在ALK-TKI的治疗下，ALK突变NSCLC患者的中位PFS已经提升了接近10倍。

当然，尽管我们在治疗过程中看到ALK-TKI疗效确切，但仍然还会存在一些问题，比如两个ALK融合突变的患者吃同一种TKI，却可能得到两种不同的治疗效果。这其中可能就存在其他突变的原因。实际上，无论是ALK融合，还是EGFR突变，都存在这样的问题，出现之后就会影响到患者的靶向治疗效果。目前治疗存在的难题就是需要更精细的基因检测来解决这一难题，为将来进一步研发靶向治疗药物提供更好的数据。

医悦汇：您使用恩沙替尼成功为两例晚期ALK融合肺腺癌带来良好的获益，请您为我们介绍一下这两例患者的情况、诊疗的过程及取得的疗效？

季怀君教授：在临床治疗中应用恩沙替尼时，我们遇到了数十位患者，其中让我印象深刻的有两例患者。第一例是一位年轻女性，她是发生了脑转移的晚期肺癌患者，在2022年5月入院，主要症状是头晕和头痛，经检查发现肺部有结节，平时身体状况非常好，并且无肿瘤病史。入院查体发现左肺上有将近3cm结节，进一步检查颅脑磁共振，发现右侧小脑半球可见到2.9cm的结节，进一步肺穿刺证实是肺腺癌，初步诊断为肺癌脑转移ⅣB期。

入院胸部CT检查：左肺上叶舌段见团片状软组织密度影最大截面约3.0*2.4cm；纵膈内主动脉弓左旁可见类圆形低密度影最大截面约3.1*2.1cm。

颅脑MR检查：右侧小脑半球信号影范围约2.9*2.8cm，符合颅脑多发转移瘤MR表现。

通过多学科讨论，遵循“有靶打靶，无靶放化疗”的策略，率先建议患者完善基因检测，观察能否进行靶向治疗。结果发现，患者为ALK融合突变肺腺癌，采用口服恩沙替尼225mg QD治疗后病灶明显缩小。一个半月左右后第一复查时，肺部病灶由原来的3cm缩小为2cm左右，颅脑病灶由原来的2.9cm缩小到了1.2cm，持续用药后症状显著缓解。持续用药13个月后，病情稳定，没有明显的副作用，目前患者为带瘤无症状状态。

用药1月余复查颅脑MR：右侧小脑半球可见团片状高低混杂信号影，范围约1.2cm。

用药4月复查胸部CT：纵隔内主动脉弓左旁可见类圆形低密度影，最大截面约2.0cm×0.8cm。

另一例是术后68岁的女性患者。在2019年5月入院，左肺下叶有个3.7cm占位，经过手术后证实是肺腺癌，而且合并有左侧第五组和第七组淋巴结的转移，病理分析为该患者属于ⅢA期。经调查，5年生存率可能只有36%。建议完善基因检测，指导能否进行靶向治疗或者化疗。当时由于各种各样的原因，患者家属并没有同意做任何治疗。

胸部CT检查：左肺下叶前外基底段见肿块，约3.7*2.5cm。

术后病理显示：左第5组、第7组”淋巴结见癌转移1/5、4/8，为pT2aN2M0 ⅢA期。

2021年4月，患者因身体不适就诊，做CT检查发现双肺多发高密度结节，最大的病灶是右肺下叶将近4cm，考虑患者应该是术后双肺多发转移，经过穿刺后证实了是肺腺癌，经过基因检测发现是ALK融合肺腺癌，患者采用口服恩沙替尼225mg QD。用药22天后第一次复查，原来患者最大的4cm结节缩小到2.2cm，其他很多小的转移病灶基本上达到影像学的CR状态，患者的不适症状也得到明显缓解。2023年5月，患者定期复查发现双肺的转移病灶最大者不到1cm，也没有出现任何不适。目前患者用药已经超过了2年，处于非常稳定的状态。

最大者37*33mm

穿刺活检术

用药21个月后胸部CT检查：双肺内见多发不规则结节样高密度，较前未见明显变化，双肺门及纵膈内见多发肿大淋巴结影，双侧胸腔未见明显积液。

这两个病例一个是初诊时合并脑转移的晚期肺腺癌，另一个是术后出现双肺多发转移的晚期肺腺癌，恩沙替尼用药时间都已经超过2年。无论从疗效，还是不良反应方面，都取得了非常好的效果。至今，两例患者仍在用药，并且定期随访，同时提示已得到更好的获益。

医悦汇：目前国内可及的 ALK-TKI 有多个，您出于怎样的考虑选择恩沙替尼作为治疗方案，以及使用后您认为恩沙替尼在真实世界中的疗效和安全性如何？

季怀君教授：现在，国内可及的ALK-TKI和EGFR-TKI都处于“三代同堂”的局面。目前可及的ALK-TKI包括一代的克唑替尼，二代的恩沙替尼、布加替尼、色瑞替尼、阿来替尼，三代的劳拉替尼。

鉴于可选择的药物非常多，因此在向患者推荐时，应首先考虑药物的疗效；其次药物的不良反应；最后经济状况。由于“黄金突变”患者的生存期非常长，因此患者需要吃得起药也非常重要。

从疗效方面来讲，目前一代、二代、三代药物都相对比较成熟，数据效果比较好的是恩沙替尼和阿来替尼，尤其是在亚洲人群的效果和中位PFS非常相似，不良反应很轻。

从吴一龙教授开展的（恩沙替尼一线治疗）临床研究可以看到恩沙替尼在亚裔人群的中位PFS为41.5个月，比总人群的31.3个月提升了10个月，这意味着恩沙替尼更适合亚洲人。另外，恩沙替尼4年的总生存率达到了66.3%，亚洲人群OS还没有出现，但是能看到5年的生存率至少要超过50%。

从不良反应来讲，晚期的肺癌患者既往治疗生存率达不到5年，而通过恩沙替尼药物能生存率超过50%，且不良反应非常小，最常见的就是皮疹或轻度肝功能损伤。总之，患者应用恩沙替尼出现的皮疹和肝功能损伤基本上没做任何的处理。

从经济方面来讲，恩沙替尼要比阿来替尼价格便宜不少，由于ALK融合是“黄金突变”，患者预后很好，用药时间很长，如果价格太贵，患者长期应用会带来严重的经济负担。

综合考虑药物的疗效、不良反应及经济情况，我们建议患者选择了恩沙替尼，最终也证明这是正确的决定。

医悦汇：我们看到您接诊的其中一例患者存在颅脑多发转移，恩沙替尼在治疗脑转移患者的疗效方面，您有哪些体会与我们分享？

季怀君教授：对于肺癌患者，脑转移是必须面对的问题。既往的研究数据显示，有25%的EGFR突变肺癌患者初诊时合并脑转移，而20%~30%的ALK阳性NSCLC患者确诊时已出现脑转移。即使初始没有出现脑转移，在3年的传统治疗过程中，也将近有45%的患者会合并脑转移，患者一旦出现脑转移，自然病程可能只有1~2个月。因此，在评估药物的疗效时，能否控制脑转移是一个很重要的指标。

从研究数据看到，恩沙替尼与克唑替尼相比，脑转移患者可以提升客观缓解率达到64%。恩沙替尼在亚裔人群中基线合并脑转移的患者中位PFS达到23.9个月，脑转移自然病程只有1~2个月。由此看出，应用恩沙替尼的脑转移患者的生存率可以得到有效提升。

恩沙替尼除了治疗脑转移之外，对于预防脑转移也有非常好的效果。患者使用恩沙替尼治疗一年左右的时候，克唑替尼相比恩沙替尼脑转移发生概率为4.2% vs 23.9%，也就是说，恩沙替尼为患者降低了6倍的颅内脑转移发生的几率。在亚裔人群无脑转移的患者中，应用恩沙替尼的患者中位的PFS达到了47.1个月，接近4年的时间，这也说明了恩沙替尼确实能够很好的预防脑转移发生。从临床数据可以看到，无论是治疗脑转移还是预防脑转移，患者都能得到很好的获益。

而这两个患者刚好验证了两个方面，第一个是脑转移患者，用药半个月就改善了症状，用药一个半月颅内病灶缩小了一倍。第二个是双肺多发转移的肺癌晚期患者，用药已经25个月，依然没有出现颅脑的任何症状，证实恩沙替尼治疗和预防脑转移的效果。

医悦汇：结合这两例患者的诊疗经验，您认为对恩沙替尼在ALK阳性NSCLC的临床实践有哪些指导意义？

季怀君教授：目前恩沙替尼的临床数据基于临床实践产生。2022年张力教授在《中华肿瘤杂志》上发布了《恩沙替尼治疗ALK阳性NSCLC的专家共识》，对临床中应用恩沙替尼提供了依据。虽然晚期NSCLC患者应用恩沙替尼得到很好的疗效，但是临床上还有很多早期至中期患者的预后并不是非常理想。Ⅰ期患者做了手术5年生存率只有88%或者92%；ⅠB期患者生存率只有68%；Ⅱ期、Ⅲ期患者的预后更差；ⅢA期的患者只有36%。即使是中期或者早期的患者预后依然比较差，恩沙替尼对于晚期患者预后情况比较好。

那么，恩沙替尼是否可以应用到中期或者早期为患者争取更好的生存期？目前恩沙替尼已经应用到术后辅助治疗，研究数据还没有公布。在这个期间临床中有很多患者不愿意接受化疗，包括中期或含有高危因素的早期ALK融合阳性肺癌患者已经开始使用恩沙替尼。

未来，希望恩沙替尼除了在晚期得到很好的疗效外，能够尽早的应用到术后辅助治疗或者术前新辅助治疗中。而尽早公布相关临床研究的数据，就能实现恩沙替尼应用到早期至中期患者的目标，为预后较差的患者提供更好的药物，让患者得到更好的临床获益。