于金明：个体化放疗是未来放疗发展的方向

第八届中国肿瘤内科大会暨第三届肿瘤医师大会开幕式上，于金明教授就个体化放疗进行了报告。放疗模式的转化从经验放疗模式开始，经历了希望和失望的反复轮回，至今取得了革命性的变化。随着放疗发展到循证模式，循证医学已成为当今放疗之本，各类指南可使我们在短时间内快速应用我们无法阅读的大量信息。但循证模式以大量统计学数据为基础，主要针对整个患者群体，即群体化的信息指导个体患者的治疗是有缺陷的。个体化放疗是最理想的模式，根据是在大量个体的临床、病理和分子基因水平参数做到治疗的“量体裁衣”，这也是未来放疗发展的方向。

个体化放疗指在循证医学的综合治疗模式下，以患者个体生物学特性为指导，在患者个体肿瘤解剖靶区的基础上，考虑患者个体肿瘤内部代谢、乏氧、增殖、凋亡、基因突变及不同亚靶区放射敏感性等生物学特性，应用适形调强放疗(IMRT)技术，给予不同生物学特性的靶区或亚靶区不同剂量、分割模式的放射治疗。

目前解剖影像在形态上提供了高清晰图像，分子影像提供了功能影像的信息，检测个体肿瘤内部代谢、乏氧、增殖、凋亡、基因突变等生物学特性的分子示踪剂得以开发和越来越广泛的应用。此外影像技术与实验室诊断技术的密切结合及精确放疗软件和施照设备的快速研发与应用也为个体化放疗提供了良好的平台。

1.个体化放疗分类

按患者群体分类，个体化放疗可分为患者群体间的个体化放疗和患者个体间的个体化放疗，群体间的个体化放疗是指不同群体或个体之间，因为生物学特性不同而采用不同的放疗剂量或模式，而个体间的个体化放疗，是指个体患者，在放疗过程中因为个体生物学特性随时间变化如体重、肿瘤本身变化，如肿瘤缩小，肿瘤内乏氧、增殖、代谢等变化而应及时调整放疗靶区，修订剂量或模式。以图像引导方式分类，则可分为解剖影像引导的个体化放疗和生物影像引导的个体化放疗。其中解剖影像引导的个体化放疗又被称为物理个体化放疗，它考虑患者肿瘤靶区因呼吸、生理运动如肺运动、食管本身蠕动，同时考虑患者在放疗过程中因为体重变化、肿瘤缩小导致的变化。例如四维计算机断层扫描(4D-CT)构建个体化内靶区(ITV)和锥形束CT扫描(CBCT)引导的自适应放疗。功能影像引导的个体化放疗又被称为生物个体化放疗，其追求靶区因为肿瘤代谢、乏氧、增殖等导致的不匀质性，应用适形调强放疗技术，给予不同生物学特性的靶区或亚靶区不同剂量的剂量雕刻，以及应用患者个体生物学特性进行疗效的监测和预测。

2.解剖影像引导的物理个体化放疗

解剖影像引导的群体间个体化放疗经历了从二维放疗(2DRT)、三维适形放疗(3DCRT)到调强放疗(IMRT)的发展，在这一过程中靶区的照射剂量和适形指数增加，同时正常组织及危及器官的剂量减小。而个体间放疗采用的影像引导放疗(IGRT)(包括4D-CT和CBCT技术等)，在分次治疗间减少了摆位误差和肿瘤及周围正常组织解剖结构的影响，在分次治疗中最大程度减少器官运动对靶区精度剂量学的影响。例如我们可采用4D-CT技术确定非小细胞肺癌(NSCLC)的个体化ITV，以及放疗初程采集CBCT与定位CT图像配准数据，利用数学模型指导随后放疗。但是，当将食管癌容积调强放疗与常规调强放疗比较时，我们发现在双肺V20和脊髓最大剂量方面，IMRT和双弧旋转调强(RA2)均优于单弧旋转调强(RA1)，而IMRT与RA2无差异。就计划靶区(PTV)而言，RA1和RA2均大于IMRT，而三者在双肺V10上无差异，中山大学肿瘤防治中心的研究资料也得出了与此相似的结论。可见先进的放疗技术不一定都产生更优的结果，而患者的治疗费用却因此大幅增加。

对于患者群体间的个体化放疗，我们应当认识到东西方肿瘤患者在治疗上存在差异。以食管癌为例，中国的食管癌90%以上为鳞癌，发病部位以中上段为主，通常因为吸烟、饮酒导致，而西方则绝大多数为腺癌，发病部位以食管下段为主，通常因为Barretts食管反流导致。而对于肝癌，大多数中国的肝癌患者是从乙肝发展而来的，而西方患者则大多从酒精肝发展而来。因此，东西方患者群体间的个体化放疗存在差异，我们可以借鉴美国国立综合癌症网络(NCCN)的指南，但不能照搬，需要探讨适合我国的方案。

3.功能影像引导的生物个体化放疗

分子影像和分子病理是肿瘤生物个体化治疗的基石，其主要目的在于生物靶区勾画及生物剂量施照。解剖影像引导放疗对于不均质的靶区，剂量照射是均匀的;而当采用功能影像引导放疗时，对于不同生物学特征的亚靶区，我们可以采用不同的剂量梯度，达到剂量雕刻的目的。功能影像引导的生物个体化放疗临床上可体现在功能影像指导精确靶区勾画、生物学靶区及功能影像引导的剂量雕刻、监测和预测治疗反应等方面

3.1功能影像引导的精确靶区勾画

个体化靶区勾画的主要技术难点在于确定肿瘤边界、肿瘤镜下浸润范围、淋巴结转移规律、靶区内生物异质性等。我们的研究证实当比较肿瘤的影像体积、手术体积和病理体积时，CT图像上无论是纵隔窗还是肺窗提示的肿瘤大小，都不能反映真正的肿瘤大小，正电子发射体层摄影(PET)-CT则在一定范围内能够反映真实的肿瘤大小。目前临床常用指导靶区勾画PET示踪剂包括：肿瘤代谢显像18F-FDG，临床潜在示踪剂，包括肿瘤增殖显像 18F-3-脱氧-3-F-氟代胸苷(FLT)。

18F-FDG PET/CT指导靶区勾画已成为非小细胞肺癌标准治疗模式之一，具体应用可参考RTOG-0617、0618、1106临床试验方案。15-20%放疗患者应用FDG-PET/CT发现照射野外肿瘤，第二原发肿瘤或者远处转移。18F-FDG PET/CT可以改变10-100%患者的放疗靶区，我们的研究表明： FDG PET/CT诊断NSCLC区域淋巴结转移的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值分别为86%、85%、85%、64%、95%，使转移淋巴结靶区勾画更精确;FDG PET参数标准摄取值(SUV)和肿瘤代谢体积(MTV)已证明有助于个体化靶区的勾画。

肿瘤增殖显像 18F-FLT是临床潜在示踪剂，通过反映TK-1的活性而反映肿瘤细胞的增殖状况，是其作为PET细胞增殖示踪剂的基础。18F-FDG PET不能准确鉴别放化疗所引起的炎症和肿瘤残留。动物试验已证明18F-FLT PET较18F-FDG PET，具有较高的肿瘤特异性，能鉴别肿瘤与炎症。我院前期通过非手术局部晚期食管鳞癌患者在接受同步放化疗后给予18F-FDG PET和 18F-FLT PET检查，发现18F-FLT PET显示食管肿瘤增殖完全消失，而18F-FDG PET显像均示食管壁高代谢，食管镜活检病理提示均为炎症。

我院也进行了双示踪剂指导食管癌精确靶区勾画的研究，在治疗前和放疗40～45 Gy时分别行FDG和FLT双示踪剂检查，以研究同步放化疗后肿瘤回缩的方式，预测病理缓解程度，指导放化疗缩野的价值，探讨NCCN推荐的50.4 Gy根治量的价值及是否适合中国的食管癌患者，如果治疗后肿瘤向心性回缩，则适合缩野，若呈网状回缩则不适合缩野。23例用病理大切片检测术前放化疗后病理反应的前瞻性研究结果显示，轻度反应者占26%，中度反应者占44%，重度则为30%。而全部45例的术前放疗后病理切片显示，重度反应者为22%，可见同步放化疗的病理学完全缓解(pCR)率仅为22%～30%，因此NCCN推荐的50.4Gy的根治量对肿瘤患者可能偏低。当用病理长度为金标准比较在18F-FDG PET/CT和18F-FLT PET/CT指导的放疗中预测病变长度与病理长度时，发现18F-FDG PET/CT用于放疗中缩野时容易导致靶区过大，18F-FLT PET/CT可以更准确地预测放化疗疗效和指导放疗中缩野。

3.2生物学靶区及功能影像引导的生物学靶区剂量雕刻

生物学靶区(BTV)指由一系列肿瘤生物学因素决定的靶区内放射敏感性不同的区域，这些因素包括：乏氧及血供、增殖、凋亡及细胞周期调控、癌基因和抑癌基因改变、浸润及转移特性等。它既包括肿瘤区内的敏感性差异，也应考虑正常组织的敏感性差异，而且均可通过分子影像学技术进行显示。生物学靶区剂量雕刻则是指利用先进的物理IMRT技术，给予代表着不同放射敏感性的的生物学靶区不同剂量的照射。

目前剂量雕刻主要使用的功能影像示踪剂包括显示肿瘤负荷情况的18F-FDG，显示肿瘤增殖情况的18F-FLT，以及显示肿瘤乏氧情况的18F-氟红硝基咪唑(FETNIM)、18F-氟米索硝唑(FMISO)等。

18F-FDG PET已应用在头颈部肿瘤引导剂量雕刻放疗，并进行了I期临床试验，结果表明剂量雕刻放疗可以实施，患者可以耐受。11C-蛋氨酸已用在颅脑胶质细胞瘤靶区勾画，研究表明其能更好的区别肿瘤残留和假性进展。放射性核素标记的DOTA-D Phe1-Tyr3-Octreotide 在脑膜瘤靶区勾画上也有相关研究。11C-胆碱可用于前列腺癌的生物学靶区勾画。

放疗剂量的大小也在困惑着我们，根治放疗剂量与最佳放疗剂量无法确定，提升放疗剂量是否提升疗效也尚未可知。RTOG 0617研究显示，对于Ⅲ期NSCLC患者，高剂量放疗组(74 Gy)的总生存率较标准剂量放疗组(60 Gy)为低(P=0.02)，导致该研究提前终止。肿瘤乏氧和再增殖是临床放射生物学的重要理论，与临床疗效密切相关，容易导致复发和转移，是放疗疗效不佳的根源之一。剂量的提高是否与放疗过程中肿瘤乏氧和再增殖相关呢?目前通过基础及临床研究，我们已成功实现了18F-FETNIM PET/CT肿瘤乏氧显像，并于2008年在美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上首次报道了该技术，该技术通过观察放疗前后乏氧靶区的动态改变以预测放疗的敏感性和疗效。我们通过非手术局部晚期食管鳞癌患者进行一系列18F-FLT PET检查，发现18F-FLT PET能监测食管鳞癌放疗过程中肿瘤再增殖和正常组织的生物学变化。18F-FLT PET和18F-FETNIM PET能为放射治疗确定“再增殖”和“乏氧”生物学靶区，可通过剂量雕刻提高再增殖和乏氧区域放疗剂量，可能会提高肿瘤的局部控制率和远期生存。

3.3监测和预测治疗反应

我们通过研究发现18F-FLT PET能监测食管鳞癌放疗过程中肿瘤和正常组织的生物学变化，其作为一种非创伤性的影像学技术，能在食管癌同步放化疗后一周预测治疗疗效，为肿瘤医生提供一个早期评价治疗反应和新辅助治疗疗效的手段。另外我们过细胞-动物-临床系列研究，创建了PD153035 PET/CT EGFR显像技术，并将其应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测。该研究获得美国核医学2011年三大临床贡献奖之一。

分子影像引导下的个体化放疗是今后放疗发展的方向，其要求个体化的靶区勾画与个体化剂量施照，可达到最大限度地提高疗效并减少损伤。个体化放疗可以甄别出对于放疗有效的患者亚群及明确患者个体化放疗的最佳剂量，并勾画出不同生物学行为的亚靶区。目前个体化放疗还面临个体化靶区精确勾画、个体化剂量施照等许多问题，尚缺乏系列动态变化研究。个体化放疗的发展需要多学科、多技术和多影像结合。这需要在解剖、病理和分子的循证引导下进行，还需要大量的工作，有更长的路要走。