NCCN直肠癌诊治指南更新要点

　　北京大学第三医院普通外科姚宏伟和北京大学第一医院普通外科刘荫华就最新发布的2012年第1版美国国立综合癌症网（NCCN）直肠癌指南，以及近5年来NCCN指南（中国版）更新重点来分析探讨直肠癌个体化诊治进步历程。该论文发表在2012年第3期《中华外科杂志》。医学论坛网编辑对此整理如下：

　　直肠癌定位及分期诊断：

　　1. 定位诊断更加明确：2007年NCCN指南首次将直肠癌明确定义为“直肠镜下距肛缘（而非齿状线）12 cm以内的癌性病变”，这相当于传统定义的“中低位直肠癌”，上述定义方法的基础在于距肛缘12 cm以内与12 cm以上的肿瘤无论是手术切除原则、综合治疗策略还是局部复发率均存在明显差异。这也意味距肛门12 cm以上的“高位直肠癌”将划归结肠癌范畴，其术前新辅助放化疗和术后辅助放疗均不被指南推荐。鉴于定位诊断的临床价值如此重要，2009年NCCN指南首次强调使用“硬质直肠镜”替代“直肠镜”作为术前必需的评估方法之一。

　　2. 分期诊断全面更新：无论影像学还是病理学分期，NCCN指南推荐应用AJCC制定的TNM分期系统，并且自2010年开始启用第7版。规范的标本处置以及组织学检查能够提供准确的病理学TNM分期（pTNM），并成为肿瘤分期的“金标准”和用以评判预后和选择辅助治疗策略。同样，通过基线检查获得准确的临床TNM分期（cTNM）则关系到初始治疗（手术抑或术前化放疗）方案的选择。如何使cTNM最接近或者达到pTNM标准，关键是合理选择影像学评估方法。NCCN指南推荐将直肠内超声、直肠或盆腔MRI以及胸部、腹部、盆腔CT检查作为术前分期手段。同时，MRI还可以准确显示直肠系膜的软组织结构，成为术前评估进展期直肠癌环周切缘的最佳选择。胸部、腹部CT用于判断有否远处转移，盆腔CT用于判断直肠癌是否侵及邻近脏器以及肿瘤的局部严重程度，而对直肠癌局部T分期、N分期作用非常有限。NCCN指南不推荐PET-CT作为直肠癌术前常规检查和复发监测评估的手段。

　　外科手术规范细则

　　1. 经肛门手术适应证明确：2009年NCCN指南对直肠癌经肛门手术的肿瘤分期适应证定为T1T2N0M0，2010年则严格限定为T1N0M0。对于适应证明确且能够在直肠内充分显露的肿瘤，推荐术式亦逐渐微创化，2007—2010年“可以考虑经肛门微创手术”变更为2011年“可以考虑经肛门内镜显微手术（transanal endoscopic microsurgery，TEM）”。在适应证选择与微创术式之间，应避免禁忌证病例“被微创”手术。

　　2. TME术式成为标准：近5年来直肠癌NCCN指南始终推荐经腹会阴联合切除或低位前切除手术应该遵循TME的原则，从而降低环周切缘阳性率。关于肿瘤远端切除范围（包括直肠系膜和肠管），2005年NCCN指南推荐手术范围应至肿瘤下缘4～5 cm，以达到充分切除直肠系膜。2006年指南增补了对于距离肛缘不足5 cm的低位直肠癌，切除肿瘤远端肠管1～2 cm是可以接受的，但需术中冰冻病理检查证实切缘阴性。关于淋巴结清扫的范围，指南推荐尽可能切除或活检清扫范围以外的临床可疑转移淋巴结，若无临床可疑转移淋巴结，不建议扩大淋巴结清扫范围。

　　3. 腹腔镜手术推荐仍为临床研究：2005年美国结直肠外科医师协会与胃肠道内镜外科医师协会发表联合声明：对于可以治愈的结肠癌，由有经验的外科医生完成的腹腔镜结肠切除术，可以达到与开放手术相同的肿瘤相关生存率。2006年NCCN结肠癌指南发布推荐“腹腔镜手术可以用于可以治愈结肠癌的治疗”。但是由于缺少证据支持，NCCN直肠癌指南对腹腔镜直肠癌手术推荐“仅限于临床试验”，时至今日，由于腹腔镜与开放直肠癌手术远期疗效的对比研究结果尚未出炉，2012年指南对腹腔镜直肠癌手术推荐仍未改变。

　　4.转移性直肠癌外科手术的地位日趋凸显：“肿瘤切除+肝转移病灶切除”已成为结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CLM）的标准治疗方法。2007—2011年NCCN指南关于CLM手术治疗策略推荐，总结如下：（1）肝脏切除是治疗可切除CLM的1种治疗方法；（2）保留足够肝脏功能的前提下，应根据病变分布范围以及解剖位置，对其进行R0切除；（3）原发肿瘤必须能够根治性切除，没有无法切除的肝外转移灶，不推荐非R0切除的减瘤手术；（4）原发和转移肿瘤均应行根治性切除，可以同期抑或分期手术；（5）若残余肝体积不足，可以考虑术前行门静脉栓塞或者分期肝切除；（6）手术切除可以结合消融技术，前提是所有转移瘤均能够被切除或消融；（7）某些患者可以考虑再次切除；（8）对初始不可切除或者潜在可切除的病灶，行新辅助治疗后应该重新评估其可切除性。

　　新辅助治疗方案逐步完善

　　2007年NCCN指南首次推荐在TME手术前给予新辅助治疗，但并未明确指出需要新辅助放疗、新辅助化疗还是新辅助放化疗；2008年指南明确提出针对TNM Ⅱ期（T≥3）、Ⅲ期（N≥1）病例选择同步术前新辅助放化疗，推荐以氟尿嘧啶为基础的化疗与放射治疗同期联用，除非患者发生出血、梗阻等并发症或者存在新辅助治疗的禁忌证，否则均不应首选手术治疗。新辅助治疗适应证的选择及疗效评判应依据医学影像+病理学检查为基础。新辅助治疗后的TNM分期（yTNM）误判会导致辅助治疗的决策错误。因此，再次强调“诊断优先，诊断方法规范”应贯穿临床实践始终。

　　靶向治疗渐被认可

　　目前指南推荐用于直肠癌靶向治疗药物分别为：针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的贝伐单抗（2005年）；针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的西妥昔单抗（鼠源性，2006年）和帕尼单抗（人源性，2007年）。目前靶向药物治疗适应证仅推荐用于Ⅳ期病例的解救性治疗及术前新辅助治疗，而不推荐用于手术后辅助治疗；并建议选择细胞毒类化疗药物与靶向药物的联合使用，或抗EGFR靶向药物的单独使用（针对有选择的患者）。不推荐细胞毒类化疗药物、抗EGFR靶向药物和抗VEGF靶向药物三者的联合使用。

　　2009年指南新增KRAS基因检测的内容，推荐晚期直肠癌患者检测KRAS基因状态，使用抗EGFR靶向药物的指征被严格限定在KRAS基因状态为野生型的患者。2010年指南建议对KRAS基因野生型患者进一步检测BRAF基因（V600E）突变与否，主要原因是该突变者似乎预后更差。但至今尚无对KRAS基因野生型而BRAF基因突变型患者禁止使用抗EGFR靶向药物的推荐。