国际期刊《自然》发表我国科学家研发更高精度的基因编辑工具，给罕见病治疗带来希望
2019-06-11 王潇雨 健康报医生频道
90%的罕见病无药可治，而单碱基编辑技术能够实现非常高精度的目标打靶，因此成为脊髓性肌营养不良、地中海贫血、血友病、视网膜黄斑变性、遗传性耳聋等罕见病基因治疗的热门工具之一。
90%的罕见病无药可治，而单碱基编辑技术能够实现非常高精度的目标打靶，因此成为脊髓性肌营养不良、地中海贫血、血友病、视网膜黄斑变性、遗传性耳聋等罕见病基因治疗的热门工具之一。
6月10日，国际期刊《自然》在线发表了由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉研究组、四川大学华西二院郭帆研究组和中国科学院上海营养与健康研究所李亦学研究组合作完成的研究论文。他们通过全转录组RNA测序发现DNA编辑工具单碱基编辑技术存在大量的RNA脱靶，首次证明了BE3、BE3-hA3A和ABE7.10等多个单碱基编辑技术均存在大量的RNA脱靶，并且ABE7.10还会导致大量的癌基因和抑癌基因突变，具有较强的致癌风险。研究人员进而通过点突变的方式对三种单碱基编辑工具进行突变优化，使其完全消除RNA脱靶的活性，首次获得三种更高精度的单碱基编辑工具，为单碱基编辑基础进入临床治疗提供了重要的基础。
单碱基编辑技术是一种是自2012年CRISPR/Cas9技术被发现以来最寄予厚望的高精度基因编辑技术，对治疗基因突变导致的遗传疾病具有重大意义。“但基因编辑应用于临床最大瓶颈是脱靶问题：影响细胞正常功能或带来致癌风险。”杨辉介绍，由于CRISRP-Cas9会造成DNA双链断裂，而单碱基编辑仅进行单个碱基的替换，则相对安全。在单碱基编辑技术中，有两种“明星”技术：一种是BE3，它可在不切断DNA双链的情况精确的引入由C/G到T/A的点突变，另一种是ABE7.10，可由T/A突变成C/G的技术。
今年3月，杨辉团队曾在《科学》杂志报道单碱基编辑技术BE3存在全基因组范围内的脱靶，有着很大的隐患，目前不适合作为临床技术。如何构建更高精度的单碱基编辑工具？研究团队提出，现有对基因编辑工具的脱靶检测的研究都瞄准在DNA水平上，那么可否将研究拓展至RNA水平? 如果证实存在RNA脱靶，是否可以改造脱氨酶，获得高保真的单碱基编辑工具?
于是，研究团队决定将DNA编辑工具脱靶的检测范围扩展到RNA水平，并首次证明常用的三种单碱基编辑技术：BE3、BE3-hA3A和ABE7.10均存在大量的RNA脱靶，尤其是被寄予厚望的ABE7.10存在大量的RNA脱靶，并高频率地发生在癌基因和抑癌基因上。研究团队同时证明了，RNA脱靶主要是由于融合在Cas9上的脱氨酶导致。
据此，研究团队建立新一代单碱基编辑工具，构建一系列突变体，破坏脱氨酶RNA结合活性，获得既保留靶向活性又消除RNA脱靶的单碱基编辑酶。审稿人认为，这是一项做得很好的研究，提供了减少的RNA脱靶的单碱基编辑器，并且突变体提供了有用的解决方案，对基因编辑领域具有重要价值。
杨辉表示，该团队正在构筑以疾病治疗为核心的基因编辑技术专利群，以小鼠及猴为模型利用基因编辑研究治疗罕见疾病，推动基因编辑技术的临床转化，培养一批基因编辑和基因治疗人才。
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