Fahr病（Fahr’s disease，FD）

论坛导读：Fahr病（Fahr’s disease，FD），也称为家族性特发性基底神经节钙化或双侧苍白球齿状突钙化症，是一种罕见的以丘脑、基底神经节、大脑皮质和小脑齿状核内异常血管钙沉积为特征的疾病。卡尔·西奥多·法尔（ Karl Theodor Fahr）于1930年首次报道了这一现象，临床包括帕金森症在内的运动障碍是FD最常见的症状，尽管已知也存在惊厥和认知障碍。

非增强脑部CT扫描的轴位切片显示双侧对称的皮质下白质和半卵圆中心钙化(A)、基底神经节和丘脑钙化(B和C)以及齿状核钙化(D)（Radiol Case Rep. 2023 Mar 17;18(5)）

Fahr病（Fahr’s disease，FD）患者中CT扫描中偶然发现基底神经节钙化的频率从80年代的0.24-0.75%上升到2000年的12.5 %。这种增加的原因一方面取决于CT扫描的广泛普及，另一方面取决于更大的新诊断标准(从孤立于苍白球的微小单侧钙化到大量双侧钙化)。FD被认为是一种罕见的疾病，即使其真正的患病率仍然未知。这种疾病的流行病学很难获得，原因有几个：首先是因为用于识别不同疾病的名称过多，其次是因为诊断的复杂性，具有广泛的临床表现(从无症状的人到严重的认知和运动障碍)，最后是因为临床表现在文献中主要作为病例报告或小系列报道。例如，将统一标准应用于61例文献和38例注册病例，Manyam发现不到70 %的受试者有症状。没有数据表明该疾病的平均发病年龄，也没有表明性别流行率，即使在Manyam引用的工作中，男女比例为2:1。

FD以基底神经节和其他大脑和小脑结构的微血管的双侧进行性钙化为特征。FD被认为是由于神经血管单元(NVU)的功能改变，其中异常的钙磷代谢、周细胞的功能和显微解剖学改变以及线粒体改变导致血脑屏障(BBB)功能障碍，并产生成骨环境，周围星形胶质细胞活化和进行性神经变性。目前已发现7个致病基因，其中4个为显性基因(SLC20A2，PDGFB，PDGFRB，XPR1)，3个为隐性基因(MYORG，JAM2，CMPK2)。临床表现范围从无症状受试者到运动障碍、认知能力下降和精神障碍(单独或多种组合)。在所有已知的遗传形式中，钙沉积的放射学模式是相似的，但脑桥中央钙化和小脑萎缩高度提示MYORG突变，广泛的皮质钙化与JAM2突变相关。目前，没有缓解疾病的药物或钙螯合剂可用，只能提供对症治疗。

考虑到病因，双侧条纹状多齿钙质沉着症可细分为四种形式，第一至第三种属于Fahr病，这意味着缺乏次要原因:1 .常染色体显性；2.家族性；3.散发的；4.次要的。常染色体显性形式涉及同一父母系中的不同人(先证者的父母或后代)，似乎主要与染色体基因座14q48突变(IBCG1)相关。当同一个家庭的许多成员都受到影响时，就会诊断出家族形式，但这可以被认为是偶然的，而且没有特征认为它是一种遗传形式。当一个家庭只有一个人患病时，Fahr病是散发性的；当然，其他家庭成员缺乏症状不足以考虑散发病例，但充分的神经影像学研究应排除大脑钙化。必须强调的是，随着年龄的增长，超过50年，基底神经节一定程度的钙化可以被认为是“生理性的”。目前对Fahr病的研究已经证明这种病理没有特定的病因，可能的解释是继发于局部血屏障障碍或神经元钙代谢障碍的钙转移沉积，临床通常通过磷酸钙和碳酸钙形成的钙沉积来识别和诊断，这些钙化通常在基底神经节、丘脑、齿状核、海马、大脑皮质和皮质下白质中发现。基底神经节是最常受到影响的。这是一种罕见的遗传疾病，主要与染色体基因座14q48突变(IBCG1)相关，通常为显性遗传，但有零星病例报道。有报道了一例家族性基底神经节钙化的病例，这种钙化可能是由SLC20A2中的移码突变(c.1097delG p.G366fs *89)引起的。

临床表现因累及部位不同而异，包括锥体外系症状，常见有肌张力增高、震颤、舞蹈征、口面部运动障碍等以及认知障碍、步态、语言、锥体束体征、共济失调、癫痫、感觉障碍等，大约40%的患者可能有精神病、焦虑、冷漠或躁狂等精神表现。在大多数(55%)病例中，FD通常表现为运动症状，而认知障碍在FD中极为罕见。影像学特征是基底神经节和大脑其他部分的钙化，在CT上显示尾状核、苍白球和齿状核的对称性钙化，并可伴有白质、丘脑、皮质、中脑、脑桥和大脑其他部位的钙化，而其他部位很少受累。

(A)患者的CT图像显示基底神经节、小脑齿状核和双侧枕叶皮质广泛钙化(黑色箭头)。(B)在T1加权图像中，在双侧基底神经节、丘脑和枕叶皮质中观察到高信号强度损伤。在SWIs中观察到低信号强度病变。然而，枕叶皮质病变在SWI扫描中并不明显。(C)正常多巴胺转运蛋白图像，除了钙化的尾状头病变(白色箭头)。(D)多巴胺转运蛋白的单光子发射计算机断层扫描的早期研究显示，在两个基底神经节中相对正常的示踪剂摄取，在双侧枕叶皮质中轻微增加的摄取(黑色箭头)，以及双侧大脑皮质的弥漫性减少。（Dement Neurocogn Disord. 2023 Jul;22(3)）

FD患者在出现基底神经节钙化之前出现了轻微的行为症状。这表明FD是不可预测的，轻微症状可能先于CT表现。一种可能证明有益的密切随访方法可以包括头部的连续CT成像和持续的精神病学评估。虽然这些钙化通常是偶然发现的，但在精神病、情绪障碍和运动障碍的病例中，出现这些CT表现时，肯定应该做出FD的诊断。年龄相关的基底神经节钙化，尤其是内部苍白球(GPi)钙化被认为是生理异常，可在15-20%的老年人群中发现，与基底神经节功能障碍没有明显的临床相关性。由于FD表现的不可预测性，不可能预测脑钙化的存在是否有意义，如果有意义，也不可能预测它们可能引起的神经精神或运动障碍的类型。因此，早期对FD的准确诊断只能改善新症状或恶化症状的处理。

FD的诊断是基于大脑成像(CT扫描)上显示的双侧基底神经节钙化和排除大脑中钙沉积的次要原因。检查时的异常临床发现，以及脑钙化、神经或精神障碍的阳性家族史可以不存在；因此，只有在排除了次要原因后，才能在放射学基础上作出诊断。这些疾病包括由钙代谢改变、传染性和线粒体疾病以及其他罕见的神经退行性疾病引起的持续性低钙血症。鉴别诊断基于患者的年龄、临床病史、检查和实验室检查结果。实验室筛查应包括全面的钙代谢评估(甲状旁腺激素、维生素D、钙和磷酸盐水平)、乳酸和CPK(在线粒体疾病中可能增加)以及大脑CT扫描，这是可视化大脑钙化的金标准放射学方法。

脑CT扫描  A：患者携带致病性SLC20A2突变，伴有壳核、苍白球、丘脑、小脑齿状核、皮质下白质和枕叶皮质的广泛双侧钙化；B：携带PDGFRB致病突变的患者，伴有苍白球内、丘脑、小脑齿状核钙化和皮质下白质轻度受累（J Neurol. 2023 Jun;270(6)）

FD通常在获得表明基底神经节钙化的脑部CT扫描后被怀疑，之后进行常规实验室检查。常规实验室检查中的任何异常都应引起对次要原因的关注，并应随后进行额外检查。其他检查包括全血细胞计数(CBC)和分类、全代谢组(CMP)、血清钙、磷、镁、碱性磷酸酶(ALP)、降钙素、维生素D、促甲状腺激素(TSH)、甲状旁腺激素(PTH)和脑脊液(CSF)分析(如有需要)。由于钙沉积主要发生在基底神经节，因此曾经被认为与症状的发生有关，目前研究表明没有足够的证据表明钙沉积的程度与症状的发作或严重程度直接相关。然而，在这种情况下，多巴胺转运体的单光子发射计算机断层扫描（FP-CIT PET）的初步发现被认为有助于解释PD患者的临床过程。需要进一步的研究来确定钙化的程度和强度是否与患者的症状有关。

临床鉴别诊断包括低水平的甲状旁腺激素(PTH)是钙磷代谢的主要激素，是成人患者的主要鉴别诊断。甲状旁腺功能减退症可以是特发性的，也可以是继发于甲状腺手术中意外切除甲状旁腺。主要临床表现包括感觉异常、痉挛、足跖痉挛、癫痫发作和心律失常。高达74%的特发性甲状旁腺功能减退症患者在CT扫描中出现脑钙化，与FD无法区分，并可能与相同的症状相关。假性甲状旁腺功能减退症是一种由GNAS和STX16基因突变引起的遗传疾病，其特征为外周PTH抵抗(正常或高血浆PTH水平的低钙血症)，引起智力残疾和Albright骨营养不良(身材矮小、肥胖、全身组织钙化、性腺机能减退)。

感染性疾病包括弓形体病、风疹、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒(TORCH复合体)可导致脑钙化，以及囊虫病和神经布鲁杆菌病。HIV相关钙化影响包括大脑在内的多个器官的血管；基底神经节钙化在成人中很少见，但在高达30%的儿科病例中可以发现。Aicardi-Goutières综合征(AGS)是一种儿科隐性脑病，被归类为I型干扰素病，这是一种遗传异质性的自身炎症性疾病，以脑脊液慢性淋巴细胞增多和干扰素-α水平升高为特征。主要的神经影像学特征包括基底节钙化、白质脑病和脑萎缩。临床表现包括发育迟缓、神经肌肉问题、癫痫、锥体束征、发热和四肢血管皮肤改变。

MELAS(线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作)、MERRF(肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维)和Kearns-Sayre综合征的特征是血清乳酸水平高和基底神经节钙化，特别是苍白球内，这种情况可发生在高达13%的病例中。MELAS最常由MTTL1基因中的3243A-G转变引起；MERFF在高达90%的病例中是由MTTK基因的核苷酸8344处的A-G突变引起的。其他典型症状和多系统特征的存在通常指向线粒体病因。

在鉴别诊断中还应考虑其他罕见的基底神经节金属沉积的遗传综合征，如铁和锰，因为它们在脑MRI上具有相似的特征，即使发病年龄通常早于PFBC，并且CT扫描可以帮助区分沉积的性质。其中，伴有脑铁积聚综合征(NBIA)、PKAN(泛酸激酶相关的神经变性，由于双等位基因PANK2突变)的神经变性可以表现为基底神经节内点状钙沉积超过潜在的铁积聚。在具有肌张力障碍和神经精神特征的患者的BPAN(β-推进器相关神经变性，由于WDR45突变)中也报告了一些钙化病例。其他成人发病的神经退行性疾病。此外，以颅内钙化为特征的罕见神经退行性疾病包括SCA20(小脑齿状核内孤立的钙沉积，无基底神经节参与)、NFT突变导致的神经铁蛋白病、多囊脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病(Nasu哈科拉病)和弥漫性神经原纤维缠结伴钙化(Kosaka-Shibayama病)。

全外显子组测序(WES)和定制的NGS板是有用的诊断工具，用于识别与FD或其他以颅内钙化为特征的罕见疾病相关的基因突变，从而允许对受影响的受试者进行精确的分子诊断和遗传咨询。即使在无症状受试者中也具有该疾病的标志，即基底神经节钙化的放射学证据，可以帮助确定通过遗传分析突出的未知重要性(VUS)变异的致病性。为此，在患者亲属中进行基因检测时，应始终伴有脑部CT扫描。临床医生必须考虑中年患者急性精神状态改变的精神病学和医学原因。如果患者出现多次发作和症状恶化，每次急性变化发作都应保证进行全面的实验室检查和神经影像学检查，以排除可能的病因。在FD开发针对改变的通路的疾病特异性药物是该领域的一个主要挑战，该领域与其他几种以人体组织中钙异常沉积为特征的遗传性人类疾病部分重叠。

参考文献

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