重磅：胰岛移植的前生今世

糖尿病治疗史上的里程碑包括：胰岛素的发现和成功的β细胞替代方法，后者包括全胰腺移植和胰岛细胞移植。今天，我们和大家一起回顾学习“胰岛移植”发展的历史和现状，包括临床手术的费用、FDA许可的近况等。

只有了解历史和现状，我们才能更清晰地展望未来。我们期待，有朝一日能完全取消对器官捐赠者提供胰岛的需求，将人类干细胞衍生的胰岛应用于胰岛移植。

近20年来，埃德蒙顿方案（Edmonton Protocol）将多个捐赠者的大剂量胰岛与免疫抑制结合起来，建立了现代胰岛移植时代。胰岛异体移植是全世界公认的治疗I型糖尿病的强大临床疗法，但FDA并不认可。如果FDA最终许可胰岛异体移植，美国主要的保险公司很可能会效仿，将胰岛异体移植列入承报目录，使更多的人可以从该疗法中受益。

重要的是，胰岛移植界要争取FDA的许可，以便在新的治疗方案（比如干细胞衍生的胰岛移植）超越它之前，将胰岛疗法推向临床。

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胰岛素发现前的糖尿病历史

古代医者知道有一种疾病会导致过多的排尿，并带有甜味，即今天的“糖尿病”。

埃及、中国和印度在内的古代世界伟大的学习中心的医学文献记载了对这种疾病进行分类的早期尝试。

到公元150年，希腊医生Arateus能够提供一个可识别的诊断，并创造了糖尿病（diabetes）这个名字。由于对这种疾病没有更好的了解，而这又远远超出了他们的能力范围，古代医生只能开出改变饮食的处方，看着他们的患者死去。渐渐地，随着医学实践逐渐成为一门科学，人们对这种疾病及其成因有了更好的了解。

虽然尿液中的蜂蜜般的甜味（mel, mellis）长期以来一直与糖尿病有关，17世纪末，糖尿病被添加到这个名称中，但直到1776年，Matthew Dobson才能够在他著名的系列实验中科学地证明受该疾病影响的人的尿液中有多余的糖分，方法是将尿液煮干并观察结晶的残留物。

1850年，Claude Bernard在肝脏中发现了一种物质，他将其命名为糖原，这种物质被转化为葡萄糖，然后分泌到血液中，他认为这种作用是糖尿病的原因。

十九世纪下半叶，科学讨论集中在造成糖尿病的主要原因是在肾脏还是在胰腺上。

德国生理学家Paul Langerhans在1869年首次描述了被称为朗格汉斯岛的细胞，多年后由其他人来确定其用途。

1882 年，Oskar Minkowski和Joseph von Mering通过切除一只狗的胰腺，导致糖尿病的发生，最终得出结论：糖尿病是一种胰腺疾病。在皮下移植自体胰腺碎片显示糖尿症有短暂的改善。

甚至在 20 世纪进行了许多实验，将胰腺碎片移植到动物体内，但几乎没有成功治愈糖尿病的案例。

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二十世纪的胰岛移植

从Frederick Banting和Charles Best在1922年发现胰岛素开始，糖尿病从一种绝症变成了一种慢性疾病。对人类胰岛素序列认识的完善引导了重组人胰岛素的生产，它取代了动物提取的胰岛素。虽然胰岛碎片移植的多次失败，但更重要的是，胰岛素治疗的开始遏制了对胰岛碎片的进一步实验，通过移植产生胰岛素的组织在治疗糖尿病中发挥重要作用的想法也是在这个时代首次提出的。这时首次阐明的一个假设是，外分泌胰腺组织不利于内分泌胰腺移植的活力和功能。这导致了在移植前将内分泌组织与外分泌组织分离，这在1902年首次提出，并最终在20世纪60年代实施。Claes Hellerstroem描述的早期分离方法需要在显微镜下进行艰苦的显微切割，这也许并不令人惊讶，由于可用的内分泌组织数量很少，并没有立即专注于动物胰腺碎片移植的糖尿病研究工作。

直到1965年Stanislaw Moskalewski发现胶原酶可以分解胰腺碎片，并介绍了以胶原酶为基础的酶处理方法，研究才再次兴起。许多人重新燃起的热情和研究努力促使Paul Lacy的胰岛分离和纯化双相技术成为啮齿动物胰岛分离的标准，并进一步推动对啮齿动物胰岛的研究爆发。

1972年，Ballinger和Lacy首次利用移植的胰岛实现了大鼠糖尿病的实验性逆转。此后不久，Kemp等人证明，通过门静脉向大鼠肝脏输注胰岛优于腹腔输注，其迄今仍是临床输注胰岛的首选部位。这些研究的结果促进了利用啮齿动物模型的研究的持续爆发，这对推动胰岛分离的发展是非常有价值的，然而由此建立的技术在大型动物研究中是不成功的。这导致取消了纯化步骤，试图保持足够的组织来逆转大型动物的糖尿病。

20世纪70年代末，Horaguchi和Merrell开发了一种新技术，允许回收足够的胰岛用于狗的移植。他们的程序包括在导管内注射胶原酶，机械性地分离胰岛和胰腺。在37摄氏度下消化，并通过400 UM过滤网进行过滤。这反过来又使阿尔伯塔大学的Ray Rajotte及其同事能够开发出先进的免疫抑制和胰岛冷冻的实验模型。到 20世纪70年代末，明尼苏达大学的医生开始将过去十年在 实验室开发的技术应用于I型糖尿病（T1D）患者的临床。尽管导致代谢控制不佳，而且无法解决与免疫抑制不足有关的关键问题，但这被证明是走向最终成功的宝贵一步。大约在同一时间，明尼苏达大学的一些医生进行了首次自体胰岛移植，作为患有慢性胰腺炎和接受全胰腺切除术的患者的缓解疗法的一部分，并取得了更好的效果。

1979年，由Largiadèr、Kolb和Binswanger领导的苏黎世大学的一个小组报告了第一个成功移植同种异体胰岛碎片并结合肾脏移植的T1D患者，最终在肾脏衰竭前有10个月的外源性胰岛素独立性。

迈阿密大学在1985年报告了同种异体胰岛移植的良好结果，虽然最终以移植失败告终 ，但这很可能是由于免疫抑制不足造成的。

胰岛移植的一个重要转折点发生在1988年，Camillo Ricordi与圣路易斯华盛顿大学的Lacy合作，开发了胰岛分离的自动方法。这种方法由一个腔室组成，可以在解离/过滤系统中进行机械强化的酶解，解离的胰岛在其中退出，以避免过度消化。Ricordi自动化系统的开发使临床胰岛移植得以真正开始，直到今天，它仍然是人类和大型动物胰岛分离的基础之一。

在20世纪80年代和90年代，一些团体继续改进胰岛分离的技术和胰岛移植的结果，导致世界各地开发了许多新的方案。莱斯特皇家医院（Leicester Royal Infirmary）的 Stephen Lake引入了半自动密度梯度分离胰岛的技术，而迈阿密大学和华盛顿大学的医生也是改进梯度和添加冷保存方案以提高成功率的人之一。

匹兹堡大学的一个团队在Thomas Starzl和 Camillo Ricordi的指导下证实了这种能力的同种异体胰岛移植，以恢复免疫抑制的糖尿病患者的长期正常血糖。他们报告了9名在上腹部切除肿瘤并进行肝脏移植后成为糖尿病患者的情况。患者接受了来自肝脏捐赠者的胰岛，或来自包括一个额外捐赠者的胰岛，大多数患者保持了持续的胰岛素独立或接近独立超过6个月。然而，这些病例没有T1D自身免疫的额外并发症。

到1990年，意大利米兰的圣拉斐尔研究所和华盛顿大学分别报告了利用单一胰岛来源进行口内胰岛移植后的T1D患者的胰岛素独立性，以及利用两个胰岛制剂池（其中一些胰岛被冷冻保存）。在匹兹堡和迈阿密继续进行的实验中，加入了对胰岛的重力输注，以降低门静脉压力，减少门静脉高压的风险。这些实验证明了胰岛素的长期（>16个月）独立性， 但得出的结论是，基于类固醇的标准免疫抑制对移植是有问题的。胰岛移植登记处收集了1990年-2001年由几个中心报告的267例胰岛移植的数据。据报告，12.4%的病例实现了胰岛素独立，时间至少为1周，8.2%的病例报告时间超过了1年。这些结果是有希望的，但并不一致。适当的免疫抑制仍然是有待解决的一个关键问题，以改善长期移植功能和持续的胰岛素独立性。

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间充质干细胞的糖尿病治疗

间充质干细胞，是目前临床试验中应用最广泛的干细胞。间充质干细胞可以从成体组织中获得，也可以从新生儿组织中获得。一般认为，间充质干细胞具有三系分化潜能，即体外分化为成骨细胞（骨组织）、软骨母细胞（软骨）和脂肪细胞（脂肪组织）的能力。

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基于间充质干细胞的临床试验

间充质干细胞治疗糖尿病已经进行了大量的临床试验。间充质干细胞移植的益处来自对内源性胰岛的免疫调节和保护作用。

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基于多能干细胞的临床试验

人类多能干细胞包括人类胚胎干细胞（hESC）和诱导多能干细胞（iPSC）。胚胎干细胞，是从囊胚内细胞团（ICM）中分离出来，具有自我更新能力，并能形成三胚层细胞的一种多能干细胞。诱导多能干细胞，是由体细胞通过特定方式诱导成一种类似胚胎干细胞的多能干细胞。诱导多能干细胞具有自我更新和多向分化的能力，但其基因组稳定性仍存在疑问。胚胎干细胞和诱导多能干细胞在经扩增后保持其“干性”，可以满足治疗所需的量产细胞供应的需求。

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未来方向

糖尿病的功能性治愈，一直是再生医学领域的难题。干细胞移植是治疗糖尿病最有前景的方法之一。干细胞衍生的β细胞有解决胰岛供体不足的潜力，而封装胰腺祖细胞产品的临床试验已经在路上。

回顾往期，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。我们将持续关注细胞治疗糖尿病，直到糖尿病被治愈的那一天。

参考资料：

[1]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2021.631463/full.

[2]Stem cell therapies for Type 1 diabetes: current status and proposed road map to guide successful clinical trials.

[3]https://viacyte.com/.

[4]https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.869514.

[5]Stem Cell Therapies for Treating Diabetes；Progress and RemainingChallenges.