靶向新药仑伐替尼进入临床，专家共议肝癌多学科综合治疗新选择
2019-04-19 佚名 肿瘤资讯
肝癌是我国乃至全世界的高发肿瘤，由于其高度恶性及复杂难治的特点，肝癌的管理越来越强调多学科综合治疗。肝癌分期晚、术后易复发、预后差，10年前，分子靶向药物索拉非尼的出现使患者生存期获得了一定的延长。近期，新型小分子靶向治疗药物仑伐替尼的问世为患者带来了新希望，现已获批用于晚期肝癌一线治疗。近日，树兰（杭州）医院的牟海波教授、复旦大学附属华山医院的陈进宏教授、上海东方肝胆外科医院的杨业发教授和复旦大
肝癌是我国乃至全世界的高发肿瘤，由于其高度恶性及复杂难治的特点，肝癌的管理越来越强调多学科综合治疗。肝癌分期晚、术后易复发、预后差，10年前，分子靶向药物索拉非尼的出现使患者生存期获得了一定的延长。近期，新型小分子靶向治疗药物仑伐替尼的问世为患者带来了新希望，现已获批用于晚期肝癌一线治疗。近日，树兰（杭州）医院的牟海波教授、复旦大学附属华山医院的陈进宏教授、上海东方肝胆外科医院的杨业发教授和复旦大学附属中山厦门医院的张博恒教授，从多个角度探讨仑伐替尼在肝癌治疗中的治疗现状和应用前景。
仑伐替尼：更适合亚洲肝癌患者的分子靶向药物
在过去的10年间，索拉非尼一直是晚期肝癌一线治疗的唯一获批药物。然而，奠定其一线治疗地位的SHARP研究显示，索拉非尼仅比安慰剂延长总生存时间（OS）不到3个月。另外，在亚洲的Oriental研究中OS也仅延长2个多月，治疗需求远未被满足。REFLECT研究——仑伐替尼与索拉非尼头对头的国际多中心Ⅲ期非劣效研究的结果表明，总体疗效上仑伐替尼不劣于索拉非尼，而且患者手足皮肤反应小，生活质量好。而从乙肝病毒（HBV）背景的肝癌亚组分析来看，仑伐替尼的OS较索拉非尼延长了5个月，有效率增加约2倍，因此，仑伐替尼更适合HBV高发的亚洲地区肝癌患者。
手术是肝癌的首选治疗方法，介入和全身系统治疗是手术治疗的左膀右臂。肝癌治疗越来越强调多学科综合治疗，包括局部治疗联合全身治疗如靶向药物、免疫治疗等。而以仑伐替尼为基础的联合治疗很可能得到1+1>2的疗效。在全程管理方面，患者在高危术后复发风险患者应积极采取预防复发的策略，如经导管动脉栓塞化疗（TACE）、靶向治疗及免疫治疗等，同时应合理布局晚期患者的一、二线用药，最大程度提高患者生活质量，延长生存期。
仑伐替尼联合外科手术：在获批适应证人群中探索
肝癌的治疗手段很丰富，手术是目前肝癌治疗的首选治疗方法。近年来，外科手术得到了快速发展，主要包括技术层面和理念层面。在技术进展方面主要分为巨创和微创两大部分，巨创是指通过手术技术的提高，使原本不适合手术的患者可以进行手术，例如高难度的肝癌疑难手术、肝移植手术；而微创主要包括腹腔镜肝癌手术、机器人肝癌手术。近10年来，腹腔镜肝癌手术得到迅猛发展，虽然目前仍未有大型随机对照研究证实腹腔镜肝癌手术的有效性与安全性，但回顾性分析和小样本研究数据显示腹腔镜肝癌手术与开放手术具有等同的疗效，而且创伤更小。外科手术在理念层面也有一定的改变，包括术前的精准评估、三维可视化重建、术中通过荧光染色技术更加准确地定位肿瘤。
虽然外科技术发展迅速，外科医生已把手术做到极致，但患者的总体生存率提升并不明显。因此，我们需要在手术的前提下，配合全身性系统治疗，如靶向治疗，少数患者也可选用化疗等其他治疗。目前全球公认的肝癌靶向治疗药物包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等，虽然这类靶向药物的获批适应证均为不可切除肝细胞癌，但这是根据巴塞罗那（BCLC）肝癌分期标准的，而国内的真实世界中很多BCLC-B期甚至C期的患者都进行了手术治疗，并能取得生存获益。这类患者虽然接受了手术，但根据REFLECT研究的标准评估仍属于不可切除的肝癌患者，因此这类患者仍应属于获批适应证人群。未来需要进一步深入研究的是哪些患者适合手术与靶向治疗联用。同时，还要关注应用时机，到底是术后预防复发，还是术前服药用以降期，以使手术更安全有效。另外，我们还要考虑是否进行联合用药，虽然仑伐替尼已体现出很好的疗效数据，但单药疗效可能有限，未来在外科手术的术前或术后用药也可以考虑联合其他药物，包括PD-1/PD-L1免疫治疗药物。
仑伐替尼联合TACE：及早联合，获益更多
TACE主要是通过阻断肿瘤供血动脉造成肿瘤缺血死亡，但TACE后会引起血管生成相关分子（如VEGF）上调，继而促进肿瘤生长。而TACE与靶向治疗联合有其坚实的理论基础，在临床上也观察到相当好的疗效，很多患者从这种联合治疗中获益。在临床研究方面，索拉非尼联合TACE已进行了大量的探索，目前只有2018年ASCO会议报道的TACTICS研究显示出联合治疗带来明显获益（联合治疗组PFS为25.2个月 vs 单独TACE组13.5个月）。
仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在抗血管生成的靶点结合上比索拉非尼多，抑制血管生成的作用更强。REFLECT研究结果显示，仑伐替尼用于晚期肝细胞癌的客观缓解率接近3倍于索拉非尼，能更好地降低肿瘤负荷，目前已经被美国FDA和我国国家食品药品监督管理总局批准成为晚期肝癌患者的一线治疗用药。因此，相比索拉非尼联合TACE，仑伐替尼联合TACE或许是更优选择。
关于仑伐替尼与TACE的联用应该同时使用还是序贯使用，目前尚有争议。根据2019 ASCO-GI的报道，接受仑伐替尼一线治疗的患者，在进展后再接受后续抗肿瘤治疗仍有良好的获益。由于肝癌是恶性程度较高的肿瘤，很多患者容易出现快速进展，因此建议符合接受系统治疗的患者应及早使用仑伐替尼、及早进行联合治疗，以获得最大化的生存获益。
肝癌多学科综合治疗：患者受益同时为医生带来学习机会
肝癌多学科综合治疗（MDT）在国内已开展多年，是在肿瘤外科、内科、放疗、介入科及影像、病理、检验等多学科积极参与下，制订最佳的治疗计划，使患者受益最大化。而专科会诊存在一定的局限性，专家根据个人的临床经验和能力评判患者的治疗方式，很难以是否为患者最适合的治疗方式来进行判断。临床实践中，并不是所有患者都需要进行MDT，越是病情复杂或模棱两可的患者越适合MDT。例如，对于出现癌栓的患者，外科医生认为需要切除肿瘤门脉癌栓再进行辅助治疗，而内科医生则认为先手术可能术后复发的概率较大，应先考虑靶向治疗。因此，MDT能为患者提供更全面的诊治建议。
由于我国肝癌的发生率高、地区分布差异大、肝癌诊治水平不一，传统的肝癌治疗模式会使患者得不到合适的治疗。从2007—2008年开始，肝癌MDT在我国不断被推广，肝癌治疗水平不断提高，全国肝癌诊疗水平基本达到同质化，这也对患者的治疗有所保证。在MDT推广和实施的过程中，除了给患者带来获益，也为医生带来了学习与培训的机会，促进了我国肝癌事业的进一步发展。
结语
肝癌既是局部疾病，又是全身性疾病，任何单一疗法都无法根治肿瘤。肝癌的管理需要外科、内科、介入科等学科参与，根据患者情况将不同治疗手段联合应用，以达到控制疾病、延长生存期、改善生活质量的目的。新技术、新药物的研发与应用，一次次为肝癌治疗打开新的局面。期待仑伐替尼在临床研究和临床应用中积累更多的数据和经验，为进一步优化肝癌的治疗策略贡献力量。
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肝癌，接下来就要细分了，对于体质好的病人，能否将PD-1类+抗血管新生+放疗等相结合，甚至有必要用TACE进行减负
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