Mol Psychiatry： 离子通道 TRPA1 是伏隔核中可卡因奖赏回路的调节器

可卡因是一种强效兴奋剂，易导致无法控制的成瘾性行为。它通过促进大脑内在赏罚通路中的多巴胺浓度升高实现此作用。伏隔核是控制动机和决策的重要区域，且是脑内“快乐中枢”。可卡因通过改变伏隔核内AMPARs来影响行为。

伏隔核中的中棘神经元（medium spiny neurons， MSN）分为D1R和D2R亚型。调节其神经传导的物质普遍可影响赏罚相关行为。

 然而，目前尚不清楚 TRPA1 是否会影响奖励回路，包括 NAc 中的奖励回路。这篇文章研究了瞬时受体电位锚蛋白 1 (TRPA1)通道在伏隔核中调控神经活动。

本研究收集了波士顿医院639名患有脑损伤的患者临床资料，其中641名被诊断为自闭症。作者首先利用Illumina平台对所有受试者进行全外显子组序列。接着利用Agena MassARRAY技术对关键位点进行定量分析。将定序数据导入Hail软件进行变异调用。利用Tempus平台对所有受试者进行基因组定量分析，检测CYP450酶等相关基因变异情况。

利用ANNOVAR软件对获得变异进行功能注释，如是否影响编码区等。收集受试者年龄、性别、临床表型等一般资料。采用SPSS等软件进行两组比较和Logistic回归等分析。

图1：TRPA1 KD和阻断对可卡因诱导的条件性场所偏好的影响

结果显示，TRPA1通道在NAc阿米巴区广泛表达。可卡因可以上调AMPA受体表达，而TRPA1通道干扰可以抑制这一效应。

图2：TRPA1 KD破坏了NAc中可卡因影响的突触传递

实验表明，TRPA1通道干扰可以降低可卡因诱导的条件选择地位偏好、行为敏感性、自主性吸食和多巴胺释放。

图3：阻断TRPA1可减少可卡因的自我给药

电生理实验发现，单在D1型多巴胺受体结合表达神经元上，TRPA1通道干扰可以抑制可卡因增加AMPA受体电流。

图4：TRPA1调节改变了多巴胺能活性

同时，光遗传学实验证实，激活D1受体神经元可以逆转TRPA1干扰对低剂量可卡因奖励作用的影响。

图5：可卡因暴露后TRPA1 mRNA在D1R-和D2R-MSNs中的表达

综上结果表明，TRPA1通道可通过调控NAc内D1型神经元的突触传导影响可卡因诱导的奖励相关行为。研究阐明了TRPA1参与海马核奖赏信号通路的新机制，为精神疾病精准治疗提供了理论依据。

图 6：TRPA1 KD 对可卡因-CPP 的影响需要 D1R-MSN 活性

原始出处：

Kim， YJ.， Choi， S.J.， Hong， SI. et al. The ion channel TRPA1 is a modulator of the cocaine reward circuit in the nucleus accumbens. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02623-4