年终盘点：2019年JAMA杂志重磅研究

【1】真实世界数据显示高TMB晚期非小细胞肺癌患者经PD-L1治疗总生存期延长一倍 

DOI: 10.1001/jama.2019.3241

临床试验研究结果肯定了免疫治疗的效果，但是免疫治疗在真实世界临床治疗中是否依然有效？今年4月JAMA在线发表了一项重磅研究，结合真实世界患者的电子病历（EHR）和Foundation Medicince的全面基因组测序分析（CGP）数据，再次肯定了免疫治疗的效果。

该研究发现，以20 mutations/Mb为界，高TMB晚期非小细胞肺癌患者经PD-1/L1治疗后中位总生存期达到了16.8个月，约为低TMB患者的2倍。此外，研究人员还分析了其他非小细胞肺癌常见的致癌突变，结果发现，结合NCCN的治疗推荐，进行相应靶向治疗的晚期患者，其生存期（18.6个月vs 11.4个月）同样大幅度延长。

该真实世界数据不仅重现了患者基因组特征、TMB与免疫治疗反应之间的关系以及致癌突变特征等，也从另一方面说明真实世界数据大有可为。希望未来类似研究也能在国内开展，为治疗中国胃癌患者提供新的证据。

【2】心血管病的预防，复方药会是更好的选择吗？

DOI: 10.1001/jama.2019.19026

DOI: 10.1001/jama.2019.18102

作为全球的头号杀手，心血管疾病一直备受关注。虽然一级预防与二级预防的概念已提出多年，但疾病负担仍然沉重。近日，梅奥诊所和美国西北大学等顶级医疗机构在JAMA连发两文，探究了心血管疾病复方药治疗的现有证据，并提出了新的建议。

目前有多种在研的固定剂量复方药物，2017年一项Cochrane系统评价和荟萃分析结果显示以复方药物为基础的策略可有效改善患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和血压水平，提高用药依从性；2019年PolyIran研究发现与非药物预防性干预相比，复方药物组的心血管事件风险降低34%；同年NEJM发表了来自美国南方社区队列研究的阶段性结果，揭示相较于常规治疗组，复方制剂组的血压和血脂控制都更理想。虽然如此，关于固定剂量复方药物的应用和研究还十分有限。

相比之下，精准治疗（即个体化治疗）在二级预防中更有助于专业医生来更精细地识别个体的心血管风险，但其筛查诊疗成本则更高。不过，支持复方药物还是支持精准治疗尚未有定论，就目前来说精准治疗的负担较重，而且对于那些难以频繁随访、严格调整用药的心血管疾病患者来说，做好基础预防可能更重要。

复方药物治疗正在不断积累大量证据，需要全球制药企业、政府、医疗机构、临床实践指南委员会和患者机构等各方面的共同努力，在心血管疾病一级和二级预防中，真正找到并实现复方药物的价值所在。

【3】再次失望！维生素D和ω-3脂肪酸并不能预防糖尿病肾病

DOI:10.1001/jama.2019.17380

既往研究显示，维生素D和鱼油补充剂具有抗炎和其他特性，可能会防止或减缓2型糖尿病向慢性肾脏病的发展。然而，迄今为止在患者人群中进行的最大规模临床研究发现，补充维生素D和omega-3脂肪酸并不能帮助2型糖尿病患者避免并发慢性肾脏疾病。

该研究是作为全国性的VITamin D and OmegA-3 TriaL的一部分，研究人员对1312名2型糖尿病成年患者的肾功能进行了为期5年的追踪研究，结果发现无论是接受维生素D或安慰剂，还是omega-3脂肪酸或安慰剂治疗，肾功能下降的幅度都没有明显的变化，尿蛋白排泄也没有明显的差异。

【4】HPV疫苗普及还可造福男性，大幅降低口腔感染的致癌率

DOI: 10.1001/jama.2019.10508

HPV疫苗的出现为女性预防宫颈癌提供了强有力的保障，同时还有益于预防HPV感染相关的其他种疾病，如头颈癌、口腔癌等。近日，JAMA 在线发表了MD安德森癌症中心领导的一项调查研究，显示HPV疫苗的普及还造福了男性，大幅降低了他们HPV口腔感染的致癌率。

该调查研究收集了2009-2016年期间18-59岁的近14000名人群的疫苗接种和HPV口腔感染情况，包括4种疫苗覆盖的HPV亚型（HPV 16、18、6、11），以及33种非疫苗覆盖的亚型。结果发现，这7年间，男性HPV疫苗接种率从0%增加到5.8%，女性从7.3%增加到15.1%，但是在未接种HPV疫苗的男性群体中，疫苗涵盖的HPV亚型的感染率从2.7%下降到1.6%，感染风险显著降低了37%，且在所有年龄层中都观察到了这种感染率的下降，而疫苗未覆盖的HPV亚型，感染率没有变化。

在未接种女性中，无论疫苗是否覆盖HPV亚型，感染率都没有大的变化。该结果反映了HPV疫苗的群体保护效应，研究建议建议在26岁以上男性中考虑进一步的疫苗研究，以更好地预防男性口腔HPV感染。

【5】中国学者JAMA发文：腹腔镜微创胃癌治疗优于传统开腹手术

DOI: 10.1001/jama.2019.5359

胃癌是世界第二高发恶性肿瘤，中国的新发病例占42%，80%的患者在就诊时已发展至局部进展期。腹腔镜微创手术能否安全、有效的应用于局部进展期胃癌患者仍是全球医学界争论的科学问题。

近日，南方医科大学南方医院李国新教授团队在JAMA发表了腹腔镜微创胃癌治疗方面的最新研究成果。该研究采用多中心、随机对照的试验设计，发现腹腔镜微创手术组与传统开腹手术组的“3年无瘤生存率”无统计学差异（76.5% VS. 77.8%）。此外，与传统开腹手术相比，腹腔镜手术不仅技术安全可行且优势显著，包括术中失血更少、恢复更快。

该研究在全球范围内首次以高级别证据证明了腹腔镜微创手术治疗局部进展期胃癌的肿瘤学疗效及手术安全性，为解决腹腔镜微创手术与传统开腹手术治疗胃癌的疗效争议提供了强有力的证据支撑，为微创胃癌治疗提供了“中国模式”。

【6】防晒霜化学成分竟然会被血液吸收，那会不会中毒？

DOI: 10.1001/jama.2019.5586

防晒霜是对抗夏天的必备武器，而JAMA的一项由FDA主导的研究显示，受试者使用含4种常见化学防晒剂的防晒产品后，其中四种活性成分——阿伏苯宗、羟苯酮、奥克立林和依莰舒可被吸收到皮肤中，浓度因产品而异，这些化学物质在受试者体内的血浆浓度均超过了FDA建议的安全阈值，即0.5 ng/mL。而且随着防晒霜的持续使用，该类浓度还在持续增加，这也不排除其中的积聚效应。

不过这个试验也存在一定局限，可能研究情况并不符合我们的日常。想想看，受试者们在4天的试验过程中每天需使用4次，且覆盖体表75%的面积，每平方厘米使用的防晒产品剂量要达到2mg。就算去海边玩一圈，也很少使用的如此频繁吧！

虽然这些结果并不表明这些成分会对身体造成伤害，考虑到防晒霜可预防皮肤癌的发生，其使用越来越普遍及频繁，确实有必要进一步调查这些活性成分的潜在毒性。不过最重要的是，就算不用化学防晒，物理防晒也最好安排一下。总之一句话，就是一定要注意防晒！

【7】打破宿命论！25年研究显示，健康的生活方式可以抵消阿尔茨海默症的遗传风险

DOI: 10.1001/jama.2019.9879

一直以来，很多人认为阿尔茨海默症与遗传密切相关，是命中注定的绝症。但是，近期英国埃克塞特大学医学院的一项研究显示健康的生活方式在多大程度上可以抵消患痴呆症的遗传风险。

研究人员分析了来自英国生物银行（UK Biobank）年龄在60岁及以上的196383名具有欧洲血统的成年人数据，将参与者分为具有高、中、低痴呆遗传风险的人。结果发现，遗传风险高、卫生习惯差的人比遗传风险低、保持良好习惯的人患上阿尔茨海默病的可能性高出约三倍。

无论有多少遗传风险，良好的饮食，适当的运动，限制酒精和不吸烟会使得痴呆症的可能性降低。这项研究首次分析了健康的生活方式在多大程度上可以抵消患痴呆症的遗传风险，表明不管遗传风险如何，我们都可以通过健康的生活方式来降低患痴呆症的风险。

【8】多吃鸡蛋摄入的胆固醇会增加心血管疾病和早死风险

DOI:10.1001/jama.2019.1572

如果要问哪种食材每个家庭都不可或缺，鸡蛋一定榜上有名。虽然吃鸡蛋是大部分人的习惯，但一定有很多人并不知道应该吃多少量。近日，马萨诸塞州立大学洛厄尔分校的营养专家发现，随着一个人食用鸡蛋的数量增加，其患心脏病和死亡的风险也会增加。

该项长达31年的研究，追踪了全国各地的近30000名成年人的饮食、健康和生活习惯。结果发现每天摄入胆固醇超出300mg的基线后，每额外摄入300mg的胆固醇与心血管疾病风险升高17%和女性死亡的风险增加18%相关。

除此之外，研究对象的运动方案与总体饮食质量并不会改变个人饮食中胆固醇与心血管疾病和死亡风险之间的关联。因此，研究人员建议，考虑鸡蛋中含有对眼睛和骨骼健康有益的营养成分，每周可以适量吃几个鸡蛋，避免过度摄入。

【9】16万人数据显示阿司匹林显著降低复合心血管结局发生率，但大出血事件增加43%！

DOI: 10.1001/jama.2018.20578

阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用仍存在争议，潜在的获益收到出血风险增加的限制。2019开年不久，JAMA发表的一项荟萃分析评估了阿司匹林用于一级预防对心血管事件和大出血的影响。

该Meta分析共纳入了13项试验的164225名参与者，发现虽然与对照组相比，无心血管疾病的人服用阿司匹林，可显著降低11%复合心血管结局的发生率，但大出血的风险增加。服用阿司匹林可显著降低复合心血管结局的发生率，但是大出血事件的风险增加43%，且使用阿司匹林并未降低全因死亡率或心血管死亡率。使用阿司匹林与未使用阿司匹林的参与者，癌症发病率和死亡率也无显著差异。因此，未来阿司匹林作为一级预防用药时，需要仔细选择合适的患者。

【10】 补充较高剂量的维生素D可能会导致骨质流失
DOI: 10.1001/jama.2019.11889

晒太阳，暖洋洋，产生维D促进健康。通常在夏季只需要大约10-15分钟的阳光照射，就能产生人体一天所需的所有维生素D。但对于寒冷的季节，暴露在阳光下的机会减少，导致许多人转向补充剂以获得所需的维生素D。

对于正常的健康成年人，加拿大卫生部建议70岁以前每日的维生素D总摄入量为600国际单位（IU），70岁以后为800 IU。其他有骨质疏松症风险的成年人，应摄入400-2000 IU的维生素D。

然而，有些人为了预防或治疗可能与维生素D不足有关的各种疾病，每日服用推荐日剂量的20倍。但是一项为期三年的双盲随机临床试验结果表明，补充较高剂量的维生素D不会改善骨骼健康，甚至可能导致骨质流失。


【11】 美国真实世界的急性缺血性卒中血管内治疗大数据公布
DOI: 10.1001/jama.2019.8286



随机对照试验显示对于大血管闭塞性急性缺血性卒中采取血管内再灌注治疗优于内科治疗。几项研究提示获益具有时间依赖性，越早治疗获益越大。关于从发病到治疗的时间与预后之间的关系，现有数据受到了精确度和代表性的限制。

2019年7月美国真实世界数据揭示了血管内-再灌注治疗的时间与预后之间的关系。其结果表明，在从发作到穿刺的校正分析中，30min 到270min 比271min 到480min 的时间-预后相关性更加陡峭非线性；在30min 到270min 时间窗内，以15min 为增量从发作到穿刺的时间越快，出院时达到独立步行的可能性越大，在院死亡率/出院到临终关怀医院的比例越低，sICH 的几率越小。

进门到动脉穿刺的时间也与预后改善有着类似的关系，包括在30min 到120min 的时间窗，出院回家的可能性更高，在于死亡率/出院到临终关怀医院的的比例更低（按照15min 的增量计算）。表明对于大血管闭塞性急性缺血性卒中患者，在常规实践中血管内再灌注治疗的时间越短，功能预后越好。

1. Gaurav Singal, Peter G. Miller, et al., Association of Patient Characteristics and Tumor Genomics With Clinical Outcomes Among Patients With Non–Small Cell Lung Cancer Using a Clinicogenomic Database. JAMA. 2019;321(14):1391-1399. doi:10.1001/jama.2019.3241.
2. Michael J. Joyner, et al., (2019). Cardiovascular Disease Prevention at a Crossroads: Precision Medicine or Polypill?. JAMA, 10.1001/jama.2019.19026
3. Mark D. Huffman , et al., (2019).Implementation Strategies for Cardiovascular Polypills. JAMA, 10.1001/jama.2019.18102
4. Ian H. de Boer, Leila R. Zelnick, et al., Effectof Vitamin D and Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Kidney Function inPatients With Type 2 Diabetes A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(19):1899-1909. doi:10.1001/jama.2019.17380.
5. Anil K. Chaturvedi, et al.,. Prevalence of Oral HPV Infection in Unvaccinated Men and Women in the United States, 2009-2016. JAMA, 10.1001/jama.2019.10508.
6. Jiang Yu,, Changming Huang, Yihong Sun, et al. Effect of Laparoscopic vs Open Distal Gastrectomy on 3-Year Disease-Free Survival in Patients With Locally Advanced Gastric Cancer The CLASS-01 Randomized Clinical Trial. JAMA May 28, 2019.
7. Murali K. Matta, Robbert Zusterzeel, et al., Effect of Sunscreen Application Under Maximal Use Conditions on Plasma Concentration of Sunscreen Active Ingredients A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(21):2082-2091. doi:10.1001/jama.2019.5586.
8. Ilianna Lourida, et al. Association of Lifestyle and Genetic Risk With Incidence of Dementia. JAMA. Published online July 14,2019.
9. Victor W. Zhong, et al., Associations of Dietary Cholesterol or Egg Consumption With Incident Cardiovascular Disease and Mortality, JAMA. DOI:10.1001/jama.2019.1572.