论著|脑出血预后危险因素及事件相关电位在意识监测中的应用

摘 要

目的探讨脑出血术后患者6个月不良预后的危险因素，并研究事件相关电位（event-related potential，ERP）对预后的诊断效能。

方法前瞻性纳入40例脑出血术后患者作为研究对象，收集患者年龄、性别、术前出血量、入院时格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）等资料。所有研究对象应用ERP进行术后第1、3、7、14天失匹配负波（mismatch negativity，MMN）的测量，并同步进行改良昏迷恢复量表（coma recovery scale-revised，CRS-R）的评估。6个月后电话随访患者格拉斯哥预后评分（Glasgow outcome scale，GOS），1~2分定义为预后差，3~5分定义为预后良好。采用多因素Logistic回归分析影响患者结局预后的危险因素，探究MMN波幅变化值与CRS-R变化值的相关性，并采用ROC曲线评估MMN对患者预后的预测价值。

结果预后良好患者术前出血量、入院GCS评分、术后第3、7、14天的MMN波幅与预后差的患者比较差异有统计学意义；多因素Logistic回归分析显示，术后第14天的MMN波幅是预后差的独立危险因素（OR=0.100，95%CI：0.000~0.355，P<0.05）。MMN波幅与CRS-R呈强相关，相关系数为0.643（P<0.01）。术后第14天的MMN波幅对6个月的临床预后具有较高的诊断效能。

结论术后第14天的MMN波幅越低提示患者预后越差，ERP对患者意识障碍的监测有望成为预测脑出血术后患者预后的有效工具。

关键词 

脑出血术后；失匹配负波；危险因素；意识；ROC曲线

脑出血是一种高度致残和危及生命的疾病^[1-3]，整体预后差，早期评估患者意识水平及确定患者不良预后的风险因素对指导临床治疗、合理分配资源及调整家属预期具有重要意义。然而，目前仍缺乏公认的评估意识障碍程度的金标准，临床医生大多通过量表评分、神经影像以及神经电生理来观察患者的临床表现、大脑成像、脑电活动，从而间接评估患者的残余意识^[4-5]。量表评分在临床上应用最为广泛，比如格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）、改良昏迷恢复量表（coma recovery scale-revised，CRS-R）、全面无反应性量表（full outline of unresponsiveness scale，FOUR）等。量表评分可以通过观察患者的肢体运动、言语、视听觉等来评估患者的意识状态，但量表评分存在一定的主观性，对部分微意识状态患者难以准确评估。越来越多的研究表明，神经电生理技术可以在早期提供准确、客观的数据信息，有利于早期筛查出有良好预后的患者。其中事件相关电位（event-related potential，ERP）因其准确、无创、便捷、经济等优势，成为临床评估意识的重要工具^[6-7]。ERP中的失匹配负波（mismatch negativity，MMN）与觉醒密切相关，MMN波幅下降提示认知功能的减退，MMN的持续消失意味着昏迷患者预后极差，而MMN的再出现是昏迷后意识恢复的有效预测指标^[8-10]。本研究旨在探讨影响脑出血术后不良预后的影响因素，并尝试使用ERP对脑出血术后患者的意识水平进行两周的连续动态监测，探究MMN是否影响患者预后。并采用ROC曲线研究不同时间点MMN对患者结局预后的预测价值，给临床提供可能的诊断依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性队列研究。研究对象为2021年7月至2022年12月苏州大学附属第四医院重症医学科收治的创伤性或自发性脑出血患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②脑出血诊断符合《中国脑出血诊治指南（2019）》^[3]诊断标准，神经外科医生评估需行脑血肿清除术；③术前听力正常，术中无听力损伤，能配合完成ERP监测。排除标准：①有阿尔茨海默病、帕金森病、脑积水等神经退行性病变或精神神经类病史；②术后需右美托咪定以外的镇静或肌松药物患者；③听力障碍者，或因其他原因无法完成ERP监测的患者；④2周内死亡或病程中合并重症感染、循环衰竭等严重并发症的患者。

本研究已获得苏州大学附属第四医院伦理委员会（批文号：第220071号）批准。研究对象及家属均自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 资料收集

收集患者临床资料，包括性别、年龄、术前出血量、手术时长、入院GCS评分。应用ERP对患者术后意识进行动态监测，测量时间点分别为术后第1、3、7、14天（以T1、T2、T3、T4表示），收集各时间点的MMN波幅及潜伏期，并同步收集4次的CRS-R量表评分。

1.3 事件相关电位监测

本研究使用经典的Oddball听觉范式来引出MMN波。它由两种不同频率的纯声音组成，包括标准刺激（800 Hz）和偏差刺激（1500 Hz）。一次测量共计700个纯声音刺激，其中80%是标准刺激，20%是偏差刺激，所有刺激均为连续和伪随机呈现。患者全程佩戴耳机获取声音，每次测量时长约11 min。

根据10/20国际系统，采用事件相关电位仪（广州润杰医疗器械公司产品）分别在F3、F4、FZ、CZ电极上采集数据。检测前，停用右美托咪定至少4 h。检测时，停止一切有创及护理操作，保持床旁周围环境安静，并通过呼喊、拍打、刺痛等方式对患者进行充分唤醒。检测前先使用磨砂膏擦拭头皮连接位点，再用氯化银盘状电极片蘸取导电膏粘贴在对应位点上。A1、A2 作为参考电极分别置于左右耳垂，地线置于前额正中部，F3、F4分别置于左右前额靠近发际线处，FZ置于两者中间，CZ置于头顶中央，控制所有电极与皮肤间阻抗小于5 kΩ，滤波范围0.5~100 Hz。所有患者的测量及结果分析由同一名接受过专业培训的重症医学科医生独立完成。

1.4 随访及预后分组

术后6个月通过电话随访了解患者预后情况，由患者看护者进行GOS评分，采用5级评分，1分表示死亡；2分表示仅有最小反应（例如随着睡眠和清醒周期，眼睛能睁开）；3分表示清醒、残疾，日常生活需要照料；4分表示残疾但可独立生活，能在保护下工作；5分表示恢复正常生活，尽管有轻度缺陷。其中1~2分定义为预后差，3~5分定义为预后良好。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0进行统计分析，年龄、术前出血量、入院GCS评分、MMN等计量资料采用x±s表示，组间比较采用ｔ检验；性别用例数表示，组间比较采用χ²检验；从中选择P≤0.05的变量进行多因素logistic回归分析来确定脑出血预后差的独立危险因素。应用Spearman进行MMN波幅（T4-T1）变化值与CRS-R（T4-T1）变化值的相关性分析。利用ROC曲线下面积（AUC）评估不同时间点MMN对患者预后的诊断效能。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 见表1，预后良好患者共20例，男10例，女10例，年龄（56.40±14.69）岁，术前出血量（34.25±14.02）mL，手术时长（2.898±1.262）h，入院时GCS（8.5±2.5）分。预后差的患者共20例，男13例（65%），女7例（35%），年龄（51.10±16.60）岁，术前出血量（48.58±25.80）mL，手术时长（2.985±0.764）h，入院时GCS（5.5±2.1）分。预后良好患者术前出血量、入院GCS及T2、T3、T4 MMN波幅与预后差的患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。性别、年龄、手术时长、T1 MMN波幅及T1、T2、T3、T4潜伏期，两组比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。

表1   一般资料及各因素的比较Tab.1   General data and comparison of various factors

2.2 预后危险因素多因素分析结果 将上述影响6个月预后的相关因素（术前出血量、入院GCS评分及T2、T3、T4 MMN波幅）纳入多因素Logistic回归分析，结果见表2。仅T4 MMN波幅是脑出血术后患者预后差的独立危险因素（P<0.05），而术前出血量、入院GCS评分及T2、T3 MMN波幅（T4-T1）并非其独立危险因素（P>0.05）。

表2   不良预后的多因素Logistic回归分析Tab.2   Multivariate Logistic regression analysis of prognosis

2.3 事件相关电位MMN与临床评估CRS-R的相关性 术后2周内MMN波幅（T4-T1）的变化值与CRS-R（T4-T1）的变化值相关系数呈强相关（r=0.643，P<0.05），而MMN潜伏期（T4-T1）的变化值与CRS-R（T4-T1）的变化值无统计学相关性（r=-0.225，P>0.05）。

2.4 ROC曲线预测不同时间点MMN波幅的价值 利用T1、T2、T3、T4不同时间点的MMN波幅值预测患者6个月的结局预后（图1），结果显示，T4 ROC曲线下面积最大，为0.926。以 1.45μV 为最佳临界值，灵敏度为 87.5%，特异度为87.5％。

图1   术后不同时间点MMN波幅对患者预后诊断的ROC曲线Fig.1   ROC curve of MMN amplitude at different postoperative time points for patient prognosis

3 讨论

国内一项纳入463例脑出血患者的预后分析结果显示^[11]，年龄、出血量、GCS评分是脑出血发病3个月后预后不良的独立危险因素。本研究结果显示，在校正了术前出血量、入院GCS等因素后，仅术后第14天的MMN波幅是脑出血术后预后差的独立危险因素。这可能与研究的样本量、纳入人群、预后分级以及随访时长不同有关。

脑出血后脑水肿的治疗一直是临床关注的重点，脑水肿的发生与患者预后密切相关^[12]。本结果显示两组MMN波幅均在T2表现出下降趋势，在T3、T4波幅又呈逐渐上升，且术后第14天的改善程度直接影响患者6个月的结局预后。猜测可能与术后第3天患者处于脑水肿高峰期、此后脑水肿又逐渐消退，在术后第14天达到明显改善有关。因此，本研究证实了术后第14天MMN波幅对脑出血患者的预后具有重要的预测价值。未来需要更进一步的研究探索ERP动态监测对预测脑水肿变化趋势的预测价值，这可能为临床识别脑水肿严重程度提供新的途径和方法。

WIJNEN等^[13]认为，MMN的潜伏期指大脑前注意处理的速度，反映了神经功能的状态和意识的水平，潜伏期越短表明大脑的反应越快。但一项在正常人的研究中发现^[14]，潜伏期的波动较大，同一个人甚至可以相差50 ms。本研究发现，预后差的患者在T2、T3、T4潜伏期似乎更长，但与预后良好的患者相比差异无统计学意义。而且，MMN波幅变化表现出与临床量表CRS-R较强的相关性，而潜伏期与之无明显相关。因此，MMN的潜伏期不能用于评估患者意识障碍的水平及预测患者的临床预后。

近年来，神经成像及电生理学逐渐应用于意识水平的评估与诊断，并有望降低40%的临床误诊率^[15-16]。越来越多的研究认为fMRI可以监测到患者隐匿性的意识表现^[17-18]，而ERP相较于fMRI的优点在于：①毫秒范围的分辨率；②低成本且无侵入性；③可床边操作；④具有临床专用的设计系统，方便数据统计与分析。它使临床医生在床旁就能得到及时、客观、定量、可重复获取的数据信息。MMN是ERP中最大、最稳定的长潜伏期成分，反映了大脑对外界刺激的自动加工能力，即前注意加工^[19-20]。此外，MMN的诱发产生不需要主动注意，因此，MMN可用于昏迷患者的意识评估。国内外共识^[4，21]均推荐MMN可作为慢性意识障碍患者的评估项目，而既往国内相关研究多应用于精神类疾病的监测与评估^[22-24]，对于颅脑损伤导致意识障碍患者的监测与研究较少。本研究尝试对昏迷患者进行早期的MMN监测及临床预后评估，为临床精准化治疗及医患沟通提供客观依据。

研究表明^[25-26]，CRS-R量表在评估意识方面比其他量表更敏感、更有效，在尽量减少或停止使用镇静药物基础上推荐CRS-R量表应用于重症监护室亚急性期意识障碍患者的评估。因此，本研究应用该量表与ERP同时对患者意识进行评估，并研究两者的相关性。结果显示两者呈正相关，且相关系数较大，也再次证实了ERP用于意识障碍评估的可信度。

另外，本研究利用亚急性期内T1、T2、T3、T4四个时间点的MMN波幅分别对患者6个月的临床预后进行预测，发现T4的MMN波幅预测价值最高，且波幅大于1.45 μV时，预示着预后良好。ZHOU等^[27]认为，FZ波幅大于1.08 μV提示患者有良好的预后，该数值小于本研究的数值，这可能与纳入患者的意识障碍程度、受伤的机制以及测量的时间、样本的大小有关。此外，本研究将所有位点（F3、F4、FZ、CZ）波幅与潜伏期的均值作为患者整体意识水平的评估。

在本研究中，尚存在一定不足：①本文未对出血部位及是否破入脑室细分；②ERP的测量受多种环境因素的影响，包括外界噪声、停用镇静药后患者躁动以及唤醒难以维持等，后续研究需进一步统一测量标准；③样本量太小，仍需多中心、大样本的研究来进一步证实结果的可靠性。

综上所述，脑出血术后患者第14天MMN波幅大于1.45 μV，预示着预后良好，波幅数值越低，结局预后越差。临床医生有望通过两周内MMN的动态监测更为精准地预测患者6个月的临床预后，进而早期评估其治疗价值、调整家属预期并促进患者进行积极有效的康复锻炼。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.04.002