张新军教授：高血压药物治疗的新选择？Zilebesiran Ⅱ期研究结果述评

前言

刚刚在美国心脏协会（AHA）年会上发布的zilebesiran Ⅱ期临床研究结果引人关注。该项研究是继今年较早前于《新英格兰医学杂志》（NEJM）公开发表的Ⅰ期临床的后续研究。zilebesiran已公开发表的研究成果可能成为近年来在肾素-血管紧张素系统（RAS）研究领域重要的科学进展之一，有望在高血压治疗领域成为继新型降胆固醇药物inclisiran成功应用于血脂管理临床实践后又一作用于核糖核酸干扰（RNAi）环节的治疗手段。zilebesiran系列研究备受瞩目的背后逻辑值得关注。

RAS是调节人体血压的核心机制之一。在该系统中血管紧张素原（AGT）在肾素作用下分解为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），并由血管紧张素转换酶（ACE）降解为具有强大生理效应的缩血管物质Ang Ⅱ，发挥升高、维持和调节人体血压及介导靶器官结构与功能改变的作用。由于AGT是全部血管紧张素肽唯一的前体物质，因此从理论上而言抑制AGT的作用将从根本上阻断RAS的生理学效应，必然对血压及其效应器官产生重要影响。在高血压治疗中，ACE抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是主要作用于RAS的降压药，其作用靶点是AngⅡ的生成或其特异性受体环节。受到RAS反馈性调节的影响，治疗后出现AngⅡ逃逸现象很难避免。探索从源头阻断RAS作用的新干预靶点成为研究热点。理论上抑制AGT的产生，从RAS的最“上游”阻断AngⅡ的病理生理作用，可以带来更显著的降压效应，也能够避免常用RAS抑制剂应用后对血管紧张素代偿性激活的影响^[1-3]。

Zilebesiran的作用原理

Zilebesiran是目前处于研究阶段的RNAi治疗药物，是小干扰RNA（siRNA）的一种。自20世纪90年代末美国科学家发现RNA干扰现象可以导致特定的基因表达中止，从而阻止效应蛋白质生成，RNA干扰技术逐步由研究基因功能的重要工具转为从源头上使致病基因“沉默”的干预手段，应用于治疗特定疾病的药物开发。

siRNA最早由英国科学家David Baulcombe在植物的转录后基因沉默（PTGS）现象中发现。21世纪初Thomas Tuschl团队发现合成的siRNA可诱导哺乳动物体内的RNAi作用。siRNA进入效应细胞后展开为单链siRNA与其靶标信使RNA（mRNA）结合并诱导其降解，从而阻断mRNA翻译，抑制了特定的氨基酸形成和转化为蛋白质过程，达到使编码该mRNA的基因沉默的目的。此类研究的划时代意义是引发了利用可控制的RNA干扰技术进行生物医学研究和药物开发的方法^[4,5]。

随着对RNAi认识的深入和研究技术的进步，提高siRNA对靶标mRNA结合亲和力等方法的应用在控制RNAi介导的脱靶效应方面取得了显著进展。zilebesiran的结构为与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体共价连接，其与肝细胞去唾液酸糖蛋白受体具有高度的亲和力，成为介导肝细胞靶向药物作用的基础。为这一作用途径“量身设计”的siRNA zilebesiran可通过特异性降低肝脏AGTmRNA水平，从而减少肝脏AGT的合成，成为高血压治疗的新靶点。由于肝外AGT的表达依然保留，zilebesiran对肝细胞的靶向作用限制了其在肾脏或其他组织中的脱靶效应。既往基础研究显示了其对肝脏AGTmRNA的表达几乎完全敲除但对肾脏AGTmRNA不产生影响；临床研究显示，一年2次或每3个月1次皮下注射可提供长达数月的全天24小时持续降压作用^[6,7]。

Zilebesiran I期临床研究的发现

新近发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的zilebesiran Ⅰ期研究结果备受关注。这是一项分为四部分的多中心Ⅰ期临床研究，旨在评估zilebesiran的安全性、药代动力学和药效学特征，并通过24小时动态血压监测评估对高血压患者降压疗效的研究^[8]。

哈佛大学布莱根妇女医院心血管科Akshay S.Desai研究团队共纳入107例高血压患者，平均年龄53.5(35~65)岁，平均收缩压（SBP）和舒张压（DBP）为140.3±9.0和87.1±7.3 mmHg。以2∶1的比例随机分为接受递增剂量zilebesiran（10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg或800 mg）或安慰剂单次皮下给药两组，并随访24周（A部分）。B部分评估zilebesiran 800 mg剂量对低盐或高盐饮食患者血压的影响，E部分评估800mg剂量与厄贝沙坦联合用药对血压的影响。

研究终点包括安全性、药代动力学和药效学特征，以及通过24小时动态血压监测测量的SBP和DBP自基线的变化。安全性结果显示，仅5例发生轻度一过性注射部位反应。无低血压、高钾血症或需要药物治疗的肾功能恶化的报道。在A部分，接受zilebesiran治疗患者的血清AGT水平降低，且降幅与给药剂量相关[第8周时r=-0.56；95%置信区间(CI)，-0.69~-0.39]。zilebesiran单剂给药（≥200 mg）后至第8周时SBP下降>10 mmHg，DBP下降>5 mmHg，其降压作用在昼夜节律中保持连续性，且持续至给药后第24周。在8例接受800 mg剂量治疗的患者中，24周时观察到平均SBP和DBP变化分别为-22.5 mmHg±5.1 mmHg和-10.8 mmHg±2.7 mmHg。B部分结果显示高盐饮食可减弱其对血压的影响，E部分结果则显示与厄贝沙坦联用对血压的影响增强。

Zilebesiran I期临床研究初步提供了其在高血压患者中应用的安全性和有效性数据。200 mg或更大剂量单剂皮下给药后，血清AGT水平和24小时动态血压呈现剂量依赖性下降，并且持续长达24周。研究中仅观察到轻度注射部位反应。这一鼓舞人心的研究发现为siRNA类药物应用于高血压及至心血管疾病的治疗拓展了进一步探索和想象的空间。

Zilebesiran Ⅱ期临床研究

在2023年AHA科学年会上，美国芝加哥大学医学中心George L Bakris 报告了名为KARDIA-1研究的zilebesiran Ⅱ期临床研究结果。在该项安慰剂对照、随机双盲试验中，研究者共纳入394例经动态血压监测评估平均日间SBP 135~160 mmHg的轻中度高血压患者，药物洗脱期后随机分为zilebesiran组，分别接受150 mg、300 mg或600 mg单剂皮下注射，每6个月一次（Q6M）或300 mg每3个月一次（Q3M），或安慰剂组（Q3M）。

研究主要终点和关键次要终点分别为从基线到第3个月和第6个月时24小时平均SBP的变化。研究最终分析了377例受试者数据，其中男性占55.7%，平均年龄56.8岁，基线平均SBP/DBP为141.8/81.8 mmHg。在研究的第3个月和第6个月，zilebesiran组在各种剂量下24小时平均SBP的下降幅度均明显大于安慰剂组（P均<0.0001），日间和夜间SBP呈持续性下降。其中zilebesiran 300 mg Q6M方案在第3和第6个月24h平均SBP自基线变化值经安慰剂校正后达到-17.1 mmHg（95%CI -21.4~-12.9）和-14.5 mmHg（95%CI -19.1~-9.9），为zilebesiran各用药方案中血压下降程度最大者，见图表1。6个月内观察到的药物相关不良事件是轻度一过性注射部位反应和高钾血症，未见肝肾功能变化。zilebesiran组有4例因药物不良事件而停药，包括2例体位性低血压。研究表明，zilebesiran单次剂量皮下注射后可明显降低轻中度高血压患者SBP水平，且降压作用持续6个月，而药物相关不良事件发生率较低。

相比于Ⅰ期临床试验以药物安全性为主要观察终点，KARDIA-1研究在扩大样本例数的高血压患者中观察zilebesiran的降压效果，且为安慰剂对照的随机双盲设计，其主要研究结果符合预期。基于较早前的基础研究发现和zilebesiran Ⅰ期研究结果分析，Ⅱ期临床研究结果更加肯定了6个月一次单剂量皮下注射zilebesiran带来的显著降压效果和良好的安全性。

图表1 治疗6个月后经动态血压监测评估24 h平均SBP自基线的变化

对降压治疗临床实践的意义

Zilebesiran Ⅱ期临床（KARDIA-1）研究对当前高血压治疗策略的影响值得关注。尽管其仅为小样本初步治疗效果研究，但其所代表的新的降压治疗理念和治疗方式仍可能在将来为高血压患者提供更有效、安全和便捷的治疗药物和方法提供重要依据。其积极意义显而易见。

首先，zilebesiran的作用靶点是RAS发挥生理效应的“上游”环节，有别于目前常用的RAS抑制剂。ACE抑制剂、ARB和血管紧张素脑啡肽酶抑制剂（ARNI）是治疗高血压和相关疾病的重要药物，但其治疗效应可能因代偿性激活血管紧张素生成和醛固酮逃逸而减弱。更积极的RAS抑制策略，包括使用双重RAS抑制剂，则可能导致肾功能恶化、高钾血症等严重不良反应。理论上而言，作用于RAS效应环节的“上游”部位可带来更全面和强效的干预效果。AGT是全部血管紧张素的唯一前体物质，抑制其生成对RAS整体效应的影响必然更为显著。Zilebesiran Ⅱ期研究显示的3个月和6个月降压效果明显，大于临床上应用的多数RAS抑制剂在单药足剂量时的降压幅度。RAS激活是高血压及其相关靶器官损害和并发症发生的主要病理机制，有效抑制其不利影响对管理血压和阻断靶器官损害至关重要。现有RAS抑制剂均以AngⅡ为作用靶点，临床效果明确，安全性良好，但其作用的局限性和肾脏安全性仍值得重视。zilebesiran对肝脏AGTmRNA的特异性“沉默”作用，最大程度降低了对肾脏及其他组织RAS造成抑制的脱靶后果。这一特点有利于避免发生肾脏不良反应和高钾血症风险。研究中没有发现血清钾或肌酐水平的明显变化也印证了这一点。

其次，zilebesiran的24 h持续降压效果有利于实现持久稳定降压达标。单剂量一次给药后疗效持续长达6个月，有效避免常规降压药每日反复用药对血压稳定性和治疗依从性的影响。当前制约高血压控制率的重要因素之一是清晨或夜间时段血压的达标状况不佳，也是靶器官损害和心血管事件风险的重要成因。血压的昼夜节律失常、显著晨峰以及季节性波动等血压变异也为高血压患者的长期稳定管理带来了挑战，成为高质量降压面临的现实困难。研究结果显示的zilebesiran日间和夜间持续降压作用有助于真正实现24 h持久稳定降压。

然而，zilebesiran进入临床，应用于高血压患者的降压治疗，许多问题尚待解决。除了常规需要完成后续临床研究，积累更大样本短期用药有效性和安全性数据而外，其长期治疗的安全性有待观察。对RAS最“上游”生理效应阻断程度的控制，在保证达到治疗效果前提下不产生过度抑制的不利影响值得进一步研究。现有RAS抑制剂对心肾血管等血压相关靶器官结构与功能的保护作用能否同样体现在阻断AGT的治疗效应中，尚是未知数。

总之，RNA干扰药物zilebesiran能否成为继生活方式改良、六大类传统降压药物和肾去交感神经（RDN）为代表的器械治疗之后新的降压治疗选择，我们拭目以待。