加速康复外科在食管癌手术治疗中的应用与进展

癌症长期威胁着人类的生命健康安全。国际癌症研究机构发表的GLOBOCAN 2020调查报告[1]指出，2020年食管癌在全球癌症发病率排第7位，死亡率排第6位。而在食管癌发病率的区域对比统计中，以中国为主的东亚区域无论男性还是女性其发病率均位于首位。一项关于食管癌的流行病学统计报告[2]指出，中国食管癌发病集中分布于河北、河南及山西等地，秦岭、苏北、新疆等地也有区域高发，这可能与当地的饮食及社会生活习惯相关。目前，针对淋巴结转移风险极小、病变未超过食管周径2/3的原位癌和固有层食管癌变可以通过侵袭性较小的内镜下手术治疗[3-4]，而对于还未发生远处转移且临床分期为T1～2N0～3M0期的食管癌患者，外科手术治疗仍为标准治疗方式[5]。

食管癌的外科手术治疗的历史较长，从1877年第1例单纯开放性颈部食管切除术到1996年Luketich完成世界上第1例真正意义上的微创食管癌切除术，食管癌的手术治疗一直朝着更低死亡率、更小创伤、更少围术期并发症和更快恢复这个大方向前进[6]。然而即便今天，食管癌的外科手术治疗，因其相对较高的死亡率、复杂严重的并发症和耗时长的术后恢复，对患者来说仍是难以承受的巨大负担。在此背景下，加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念开始走进食管癌外科治疗领域。

ERAS的核心理念在于通过多学科多模式合作尽可能减少术中应激创伤，减少围术期并发症并促进患者的快速康复。食管癌因其较高的围术期并发症发生率和死亡率，被纳入了ERAS管理推荐中[7]。但因食管癌手术本身及围术期管理的复杂性，世界各医疗中心对于食管癌ERAS的执行应用也不尽相同[8-9]，国内目前关于食管癌ERAS的治疗指南或共识仍停留在2016年版本[10]，距今已有数年。因此，本文就目前ERAS在食管癌中的应用现状，结合近年来相关文献做一综述，以期推动ERAS在食管癌手术治疗中的应用。

1   加速康复外科下的术前准备

1.1   术前营养评估及营养支持

严重营养不良是食管癌围术期并发症、总生存（overall survival，OS）和无病生存（disease-free survival，DFS）的独立危险因素，目前主要的营养评估方法包括患者营养状况主观评估量表（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）、2002年营养风险筛查（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）、欧洲临床营养与代谢学会2015年共识声明（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition 2015，ESPEN 2015）以及全球营养不良问题领导倡议（Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）等。有研究[11]证明，术前进行至少7 d的肠外营养支持对于减少术后并发症和缩短术后住院时间是有益的。Shen等[12]对存在吞咽困难的营养不良患者进行了为期1周的术前营养支持的对照研究，将患者随机分为肠内营养组和肠外营养组，发现对于NRS 2002评分≥3分且存在明显吞咽困难的食管癌患者，术前行肠内营养支持可明显缩短胃肠功能恢复时间，减少胃肠道并发症，最终加速术后恢复。因此，对于存在营养不良的食管癌患者，术前进行科学的营养评估及营养支持，对于减少围术期并发症和促进患者术后快速康复非常必要。

1.2   多学科团队诊疗

多学科诊疗（multidisciplinary team，MDT）的核心理念是将不同医学领域的专业人员集中起来，为患者制定合理的综合医疗计划[13]。Lothian医疗团队[14]发现结合CT、内窥镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）和腹腔镜超声（laparoscopic ultrasound，LUS）等在内的多学科检查模式可为患者提供更为准确的临床分期，进一步为患者提供更为可靠的治疗方案选择。除术前预测临床分期外，MDT模式还可减轻围术期并发症。一项研究[15]将125例行食管癌切除术患者随机分为MDT组和常规对照组，结果发现MDT组患者术后肺部感染发生率和体重下降率均明显降低。此外，MDT模式对于预防食管癌术前新辅助治疗引起的并发症同样有效[16]。因此，科学有效的MDT评估和管理对于食管癌患者具有极其重要的临床价值。

1.3   预康复计划

在2019年World Journal of Surgery发布的一份关于食管切除的ERAS建议中提到“预康复计划（prehabilitation programs）”这一概念，并指出这是一种多模式方法，包括营养干预（如蛋白质补充）、术前优化（如血糖控制、血压控制、戒烟、戒酒）、心理干预、肺功能锻炼以及结构化和目标导向化的锻炼计划等[7]。

1.3.1   血糖控制

血糖控制不佳是晚期食管癌切除术后总体死亡率和疾病特异性相关死亡率增高的独立危险因素。Okamura等[17]分析了623例行食管癌切除术的患者，对比血糖控制良好与控制不佳的两组患者的总体和疾病特异性死亡风险，发现血糖控制不佳显著增加了Ⅲ～Ⅳ期患者的总体和疾病特异性死亡风险。在一项回顾性研究[18]中，血糖控制较差的创伤患者发生肺部感染、尿路感染、肾功能衰竭以及死亡的风险明显增加。围术期完善的血糖控制管理将有效降低患者术后多系统并发症以及相关死亡风险。

1.3.2   心理干预

Altinsoy等[19]在一项前瞻性研究中发现，严重的术前焦虑可导致应激性激素水平的升高，并产生不良的麻醉前代谢反应，主要包括机体内儿茶酚胺含量的增高，并在术中导致血压和心率升高。2016年美国的一项全国食管癌统计[20]中，将食管癌患者按情绪障碍划分为34个情绪障碍诊断组，发现焦虑和食管癌术后恢复时间延长独立相关，但和围术期死亡率无明显关联。Ohkura等[21]研究了102例接受食管癌手术治疗的患者，在不同的治疗节点进行以焦虑和抑郁为主的心理评估，并结合患者术后健康状况和生活质量进行分析，发现患者整体健康状况及术后生活质量与其围术期及术后长期心理困扰密切相关。如患者术前可能因经济压力引起焦虑而影响其治疗选择，或因围术期心理困扰而停止手术后的后续治疗，同时术后患者因对癌症转移和死亡的恐惧而形成的抑郁焦虑也会使其更易感受到生理和心理上的痛苦不适，继而造成生活质量的严重下降。尽管研究指出情绪障碍对于围术期患者存在不利影响，但其是否能直接影响食管癌围术期治疗以及行相关心理干预后是否可获得良好的临床反馈仍需更多的多中心大样本前瞻性研究提供证据支持。

1.3.3   术前运动及肺功能锻炼

Sheill等[22]在一项随机临床对照试验中对比研究术前高强度的间歇训练和持续有氧锻炼对于肿瘤患者术后康复的效果，发现术前高强度间歇训练可在短时间内改善患者的心肺功能，减少患者术后心肺并发症并缩短术后住院时间。Argudo等[23]针对新辅助治疗患者进行了一项化疗后为期5周的结构化高强度间歇锻炼，发现患者的心肺功能、骨骼肌功能以及营养状况明显改善，同时有效减轻了新辅助治疗带来的不良反应。除运动锻炼外，肺功能锻炼同样可有效减少术后肺部感染的发生并缩短术后住院时间，结合其他有氧锻炼效果更为明显。该锻炼对所有年龄患者均有效，并且高龄高危患者获益更多[24]。目前肺功能锻炼以吸气肌锻炼为主，主要包括调整呼吸为快吸慢呼方式或结合肺功能锻炼设备等[25]。术前合理的肺功能和有氧锻炼可有效提升患者的心肺及身体机能储备，不仅降低术后并发症发生率、缩短恢复时间，也为一些新辅助治疗患者提供更多手术时机的选择，部分高危患者也将因此获得更多治疗机会。

总之，术前引导患者进行多模式的预康复准备和锻炼对于减少术后并发症非常重要。

1.4   术前禁饮禁食及碳水化合物负荷

外科手术患者术前需要长时间禁饮禁食这一观念一直被视为传统围术期管理策略中极其重要的部分。这来源于早期人们发现麻醉后患者易发生胃反流、呕吐以及更为严重的吸入性肺炎等并发症，这些并发症可能会直接导致患者死亡，且这一现象在孕妇和儿童中更为常见。长久以来，人们假设性地认为麻醉前清醒时间越长，胃排空就越彻底，麻醉也更安全[26]，但这并没有循证医学证据的支持。同时人们发现，长期的术前禁饮禁食会导致患者严重的生理不适，这主要包括患者易产生明显的饥渴感，发生电解质紊乱现象，术中及术后发生低血糖和应激性胰岛素抵抗以及炎症水平增高等状况[27]。Lin等[28]在一项针对大鼠麻醉前长时间禁食影响的研究中发现，术前长期禁食会通过抑制 Glut4和Ca2+-ATP酶失活诱导细胞内质网应激并在骨骼肌中产生胰岛素抵抗，从而导致细胞内钙稳态破坏和外周胰岛素抵抗现象。术前长期禁食这一观念在近年来得到改变。在加拿大2021版麻醉实践指南[29]中针对禁饮禁食策略指出，成人进食固体食物后需禁食8 h，进食清亮液体后需禁食2 h，婴儿、儿童进食清亮液体后需禁食1 h。国内发布的ERAS实践指南2021版[30]则提出术前禁食时间为术前6 h，而术前禁饮时间建议为2 h。同时，该指南还推荐术前10 h可口服12.5%碳水化合物液体800 mL，并在术前2 h禁饮前再次口服约400 mL的液体。一项Meta分析[31]指出术前口服碳水化合物显著改善了胰岛素抵抗和术后患者舒适度指标，尤其是饥饿、口渴、焦虑和恶心症状，同时此措施并不会增加麻醉时误吸及术后肺部感染发生率。然而，该分析未发现术前补充碳水化合物对于保存患者肌肉量的积极作用。Wendling等[32]在一项关于剖宫产的随机对照试验中发现，术前无论口服是否含有碳水化合物的液体均能明显提升患者的围术期舒适感。因此，对于食管癌这类消化道肿瘤手术，合理缩短术前禁饮禁食时间是必要的，但对于存在消化道梗阻症状的患者仍需谨慎对待。同时，对于术前碳水化合物负荷的积极作用仍需更多的研究证据来验证。

2   加速康复外科下的手术管理

2.1   新辅助治疗背景下的手术时机选择

对于Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者，新辅助治疗后再进行手术治疗为其带来了更好的远期预后可能[33]。在NEOCRTEC5010 随机临床试验[34]中，接受新辅助放化疗后再行手术治疗的食管鳞状细胞癌（鳞癌）患者相比单纯接受放化疗的患者表现出更好的长期OS和DFS。Wang等[35]发现在局部晚期食管癌治疗中，术前新辅助放化疗相比新辅助化疗其安全性无明显差异，但在组织病理学切除结果上表现更好。由于放化疗后患者不同程度的副反应以及心肺功能和营养机能的受损，新辅助治疗在改善患者疾病结局的同时，不可避免地为患者术后快速康复带来严峻挑战。放化疗后选择合适的时机进行手术成为目前学界争论的焦点。Tian等[36]认为，新辅助化疗1周期后4～6周再行手术治疗对于食管癌患者是安全可行的。而2020年瑞典的一项全国性队列研究[37]指出，新辅助放化疗后7～10周再行手术是安全的，然而目前对于延长手术时机是否能使患者获得更好的疾病结局仍没有充分的证据。新辅助治疗与手术治疗相结合已成为目前食管癌治疗的主流方案之一，针对这部分患者，如何平衡和选择新辅助治疗后合适的手术时机成为决定患者围术期康复情况和远期疾病结局的重要考量，而这也将成为今后食管癌ERAS发展中不可或缺的一部分。同时，对于新辅助治疗后延长手术时机是否能使患者受益也有待证实。

2.2   术式的选择

ERAS的核心理念之一就是减少患者的手术创伤应激，这就决定了ERAS下的手术方式必然一步步走向微创和精准外科方向，即腔镜微创手术、联合微创手术和正在逐步发展起来的机器人辅助下微创食管切除术。Mariette等[38]在一项多中心对照试验中发现联合微创食管癌切除术相比开放性术式其术后肺部并发症发生率明显降低，且两组患者的3年总体DFS率相当。在一项单中心随机对照试验[39]中，机器人辅助下微创食管切除术相比传统开放性手术在减少围术期并发症方面有明显优势，也能有效减轻患者术后疼痛并缩短术后恢复时间。尽管多项证据已表明微创外科是食管癌手术未来发展的一大趋势，但关于术中淋巴结的选择和清扫仍存在争议。Shang等[40]对隆突下淋巴结清扫的适应证进行了补充，同时发现其并不增加手术并发症。Deng等[41]则认为基于食管癌的淋巴引流通路，有必要对胃左动脉淋巴结进行清扫，以防止食管鳞癌可能的残留或转移。由于腔镜技术相比开放手术具备更好的视野优势，外科医生在进行微创手术时对于双侧喉返神经旁的淋巴结清除往往更加彻底，但这也导致了喉返神经麻痹损伤的概率增加[42]。人们开始探索怎样在保证淋巴结清扫彻底的情况下保护周围重要的神经组织。2020年日本昭和大学医学院就曾提出一种名为“淋巴结清扫时的原位组织保护技术”[43]，在87例手术患者中均未发生术后喉返神经麻痹现象。因此，保证手术顺利的前提下如何更好地保护周围重要组织将成为食管癌手术未来发展的重要一环。

2.3   术中液体管理

作为推动外科手术发展的关键技术之一的麻醉管理技术，在ERAS的发展完善过程中占据了相当大的比重。而术中液体管理则是ERAS理念下术中麻醉管理中的关键部分之一。液体管理既包括组织容量的控制，也包括术中输注液体成分的选择。术中液体容量的控制一直存在争议，过少的液体输注会带来术中血容量不足，引起血压降低、供氧不足甚至周围脏器灌注不足，从而引发肾前性肾损伤等严重并发症。但过多的液体补给则可能引起术后肺淤血、伤口延迟愈合以及组织水肿等不良反应[44]。与自由补液相比，目标导向性补液和限制性补液方案获得更多认可[45]。Brandstrup等[46]在一项随机多中心对照试验中将172例结直肠手术患者随机分为限制性补液组和自由补液组，结果发现，限制性补液组患者的心脏和伤口愈合并发症发生率明显降低。多项研究[47-48]证实，限制性补液方案可使患者术后心脏并发症明显减少，且患者术后住院时间缩短，而术中过多液体输注则与术后高并发症发生率独立相关。随着液体管理观念的进步，术中容量监测手段也随之进步。Joosten等[49]在一项前瞻性研究中发现计算机辅助术中血流动力学管理相比手动调控的目标导向液体管理，患者术中低血压的发生率显著降低。此外，相比传统地通过中心静脉压和平均动脉压进行血流动力学监测，监测每搏输出量变化（stroke volume variation，SVV）和心脏指数的方案侵入性更小，患者也会承担较轻的液体负荷并获得更好的疾病结局[50]。除液体容量控制外，液体的选择也与疾病结局相关。美国麻醉医师协会2021年发布的针对肾移植术液体管理的声明[51]中指出，术中淀粉溶液的使用使患者的肾损伤风险增高，而乳酸林格等平衡盐晶体液相比0.9%的盐溶液，明显减少了术后酸中毒和高钾血症等并发症。可见，术中液体管理是ERAS下食管癌手术的关键步骤，必须引起足够的重视。

3   加速康复外科下的术后管理

3.1   术后疼痛管理

术后减轻患者疼痛不适感是ERAS的核心理念之一。严重的术后疼痛会影响患者的活动、咳嗽以及排痰，这可能进一步导致肺不张、肺部感染和低氧血症等严重并发症。传统的术后镇痛以阿片类药物应用为主，但阿片类药物过度使用及诸多严重副反应如呼吸抑制、过度镇静、恶心呕吐和肠道麻痹等给患者术后恢复带来严峻挑战[52]。ERAS理念下的“多模式镇痛[53]”方式，主要包括联合使用多种镇痛药物、椎旁镇痛以及区域性镇痛等方法，可减少阿片类药物依赖和阿片类药物副作用，并有效降低术后恶心呕吐及肠道麻痹等并发症发生率，从而促进患者更快康复。Kingma等[54]在一项单中心研究中发现，在微创食管切除术中，单纯的术后硬膜外镇痛作用有限，约一半患者仍需要其他镇痛药物。同时，硬膜外镇痛还伴随低血压、硬膜外血肿以及穿刺反应等相关并发症。胸椎旁阻滞相比硬膜外镇痛，效果相当且副作用更小，肋间神经阻滞也被证实对开胸术后的疼痛管理有效。结合其他学科特点的麻醉镇痛方式如超声引导下的脊柱平面阻滞技术目前也被广泛应用，在超声监测下，麻醉针头可有效避开胸膜及神经轴结构等，这使得该技术易于执行且风险更小[55]。一项有关腹部切口术后局部浸润麻醉的临床试验[56]中，研究者在切口闭合前将罗哌卡因注射进切口周围脂肪和肌肉中，患者术后72 h腹部切口疼痛得到有效缓解。另有研究[57]指出，术后使用冰袋辅助镇痛也能有效减轻疼痛并减少镇痛药物的使用。除药物减轻疼痛外，有研究[58]发现针灸疗法在减少术后镇痛药物使用、减轻术后恶心呕吐症状以及促进术后恢复方面显示出积极效果。有效的术后镇痛是患者早期活动、咳嗽排痰和快速康复的前提，在“多模式镇痛”理念下，如何选择镇痛方案，规范药物使用以及将传统医学中有益的治疗方案融合进来，仍具有很大的探索空间。

3.2   早期经口营养支持

食管癌手术中，由于手术部位的特殊性和对于术后吻合口瘘并发症的考虑，目前对于术后早期经口进食的策略多数人仍持谨慎保留态度。然而这一观念并未得到循证医学证据的支持。在一项观察性队列研究[59]中，研究者对比了上消化道肿瘤术后分别早期经口进食和肠内营养支持的患者数据，发现两组术后30 d内并发症发生率、再入院率和再手术率差异无统计学意义，经口营养组的吻合口瘘发生率及死亡率也无明显增高。在一项回顾性研究[60]中，研究者调查了565例胃切除术后第1 d接受口服肠内营养的患者发现该策略是安全的，但男性、术前有梗阻症状、手术时间超过4 h和临床分期较晚是口服肠内营养失败的独立危险因素。另有研究[61]指出，早期口服肠内营养剂可以通过 TRPA1/CCK1-R 介导的肥大细胞-神经轴改善术后肠梗阻现象。目前，针对早期口服营养支持安全性的研究越来越多，但鉴于食管癌手术的特殊性，仍需更多前瞻性临床研究提供证据支持。

3.3   术后早期活动

术后早期活动是食管癌ERAS管理中的关键。有研究[62-63]指出，术后卧床时间过长可引起肺部感染、下肢深静脉血栓形成、内脏灌注不足以及应激性肠道损伤甚至便血等严重并发症。因此，引导患者尽早适当下床活动在食管癌患者术后管理中至关重要。Yang等[64]在一项随机临床试验中结合ERAS为食管癌患者制定了量化的术后早期活动计划，对比发现ERAS干预组患者术后胃肠功能恢复时间及术后住院时间均显著缩短。相比其他手术，食管癌手术创伤较大、术后并发症发生率较高，患者术后早期功能活动锻炼普遍执行不足。Chen等[65]发现食管癌患者术后早期活动依从性主要受患者受教育程度、术后疼痛、患者营养状况及社会支持等多因素影响。有效减轻患者术后疼痛，完善患者术后营养支持以及加强对患者的社会支持，将有效提高患者术后早期恢复锻炼效率。除加速患者术后康复外，术后早期活动同样可预测患者的术后生活质量。有研究[66]发现食管癌患者的术后生存率除受到术前身体状况和肿瘤分期的影响外，还受到术后活动水平、术后疼痛强度以及社会功能等多因素影响，其中疼痛强度和活动水平是更为重要的预测因子。

3.4   围术期呼吸道管理

另一项关键的管理策略则是患者的呼吸道管理。食管癌患者术前常高龄且营养状况欠佳、部分患者接受过新辅助放化疗、术中因气管插管易发生气道损伤、术后常发生胃食管反流现象，诸多因素均使食管癌患者术后呼吸系统并发症发生率显著增加。有效的呼吸道管理变得极为重要，并贯穿了围术期全过程。早期阶段通过戒烟和肺功能锻炼增加患者的心肺功能储备，通过气道雾化和预防性抗生素使用完善气道准备；术中阶段包括合适的气管插管保护、压力通气模式管理以及液体容量控制等；术后阶段则联合咳嗽排痰锻炼、有效镇痛、早期活动和气道舒张药物等多种治疗手段保护患者的呼吸系统，最终促进其快速康复[67]。

有效的术后镇痛和充分的营养支持将促进患者早期下床活动，有效推动患者的呼吸道管理，减少术后并发症，并促进患者的加速康复，最终提高患者术后生活质量，改善患者疾病结局。

4   总结与展望

自ERAS理念最早于结直肠外科手术和妇产科手术中被提出至今，ERAS已拓展到上下消化道肿瘤外科、心脏外科、骨科、麻醉科等诸多领域。区别于传统基于经验的围术期管理模式，ERAS将覆盖了整个围术期并得到循证医学证据支持的管理策略整理融合，得出了一条科学高效的外科围术期管理路径，其在食管癌手术治疗方面，有效降低了食管癌手术的围术期死亡率和并发症发生率，促进患者术后快速康复。然而，研究[68]指出，ERAS的推广实施在国内并不理想，其背后涉及诸多复杂的因素。第一，尽管ERAS自提出至今已有20余年，其各领域的路径指南也已推陈出新几个版本，但尚无完善、全面的准入及筛查标准。并非所有患者都适合纳入ERAS管理中，也并非纳入ERAS管理的患者就适合全部的ERAS路径管理。鉴于各专科疾病的特殊性，不同疾病的纳入排除也需要因地制宜、因病而异，归纳出符合自身疾病特点的标准。第二，ERAS是汇集了营养、麻醉、临床、影像、护理等诸多学科的管理模式，受限于各医疗中心的现实发展条件和实际临床管理的思维局限，即便ERAS投入应用，多数情况下也很难做到全程化的ERAS管理，除单一实施就效果显著的腔镜微创术式、多模式镇痛等少数措施外，更多的ERAS管理策略在短期内很难看见实际效益，很难坚持实践。第三，ERAS的核心目标在于调整患者围术期身体稳态，减少并发症和促进快速康复。因此，术后住院时间成为检验ERAS效果的重要标准。然而，在实际ERAS管理中，为达到缩短术后住院时间的目的，很多患者在未达到出院标准的情况下被允许出院，这反而进一步加重了术后复发和再入院率。需明确的是，因为ERAS的规范应用才带来术后患者住院时间的缩短，而并非通过缩短术后住院时间，来完成ERAS的目的，这其中的因果顺序不应颠倒。第四，截至目前ERAS的所有循证医学证据多以回顾性研究为主，这也导致ERAS至今未获得普遍的认可和支持，因此，需要更多大型医疗中心的前瞻性多中心临床研究为ERAS提供更高等级的证据支持。

尽管在食管癌治疗乃至其他手术方面，ERAS的推广和发展困难重重，我们仍必须承认，随着越来越多的ERAS指南的改良更新，ERAS模式必然会越来越受到更多临床工作者的认可，并于不久的将来在临床实践中发挥出巨大的价值和作用。ERAS不是单纯的方法论，它是一种科学的临床管理观念，既不该照搬教条地使用，也不用局限在外科围术期领域，或者说，除了外科领域，在重症、儿科、内科这些临床领域，ERAS同样也可以发挥积极作用。

利益冲突：无。

原始出处：

栾宇杰, 施庆彤, 包阳. 加速康复外科在食管癌手术治疗中的应用与进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(3): 454-461. doi: 10.7507/1007-4848.202207026