帕博利珠单抗为胃癌一线治疗点亮希望
2019-07-11 佚名 肿瘤资讯
2019年ASCO年会上，突破性研究KEYNOTE-062结果公布，为免疫治疗进军胃癌一线治疗点亮希望，在业界引起巨大反响，同时也因研究设计和结果的复杂性引发诸多热议。特邀中国人民解放军总医院第五医学中心的徐建明教授和复旦大学附属中山医院的刘天舒教授，对该研究做深度解读。
2019年ASCO年会上，突破性研究KEYNOTE-062结果公布，为免疫治疗进军胃癌一线治疗点亮希望，在业界引起巨大反响，同时也因研究设计和结果的复杂性引发诸多热议。特邀中国人民解放军总医院第五医学中心的徐建明教授和复旦大学附属中山医院的刘天舒教授，对该研究做深度解读。
晚期胃癌的化疗疗效不尽如人意，而对于靶向治疗，有明确靶点的HER2阳性人群占比很少，因此迫切需要开发出更好的药物，使患者获得更长的生存获益。当前，免疫治疗在肿瘤领域的研究如火如荼。基于ATTRACTION 02和KEYNOTE-059研究，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已写入胃癌指南的三线治疗推荐。在KEYNOTE-059研究中，总体人群的客观缓解率（ORR）是11.6%，但在CPS评分比较高的PD-L1阳性患者中，ORR达到15.5%，因此在晚期胃癌的免疫治疗中希望有一个明确的标志物能够帮助我们判断治疗有效的获益人群。
KEYNOTE-062研究解读
KEYNOTE-062是帕博利珠单抗单药或联合化疗对比单纯化疗治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌的Ⅲ期研究，该研究有2个终点，第1个研究终点达到预期，帕博利珠单抗单药与化疗相比显示出非劣效性，而且在CPS≥10的患者中，显示出优效性。因此未来PD-1单抗帕博利珠单抗用于胃癌一线治疗将会得到全世界肿瘤专家的认可。对于CPS≥10的患者，帕博利珠单抗可能会成为未来的一线标准治疗选择。而研究的第2个终点未达到，帕博利珠单抗联合化疗没有优效于单纯化疗，这实际上存在很多争议。我个人认为，主要问题是东西方人群的免疫微环境不同，高加索人种的肿瘤微环境中，免疫处于更加活跃的状态，而亚裔人群则处于更加抑制的状态，因此，白种人和亚裔人种间，免疫治疗与化疗联合的获益程度可能会不同，虽然KEYNOTE-062研究联合化疗组的亚组分析结果还没有报道，但是在以往新加坡人针对肿瘤微环境做的基础研究中，高加索人种与日本人相比较，免疫微环境差别非常大，无论CD8、CD68、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）还是Treg的差别都很大。这种免疫微环境的差别可能使得免疫联合化疗对东西方人种的获益产生了差别，当然这个猜想还有待于KEYNOTE-062研究最终结果的证实。
今年ASCO年会上公布的KEYNOTE-062研究引起大家很大的关注，主要是这个研究的设计比较复杂，帕博利珠单抗联合化疗对比化疗是优效性检验，帕博利珠单抗单药对比化疗是非劣效性检验。研究结果颇令人意外。因为按原来的设想，帕博利珠单抗联合化疗应该优于化疗，但实际上最终的统计学结果却显示无差异。而帕博利珠单抗单药与化疗相比，确实达到了预设的非劣效目标，而且在CPS评分比较高的人群中显示出优效性的结果。这提示我们，标志物的选择非常关键，PD-L1的表达越高， 从PD-1抑制剂中获益的可能性就会越大。在临床实践中，我们应该关注每个患者肿瘤标本的PD-L1表达，并对PD-L1表达的检测方法、检测试剂、判读标准等加以规范。
联合治疗虽然没有获得预想的结果，但我们并不否认帕博利珠单抗联合化疗作为一线治疗的可能性，研究失败或许是因为没有找到更好的获益人群。除了KEYNOTE-062，关于晚期胃癌一线免疫治疗的研究还有很多，研究中大家都在关注如何富集优效性的人群。关于富集优势人群的指标，仅仅PD-L1的表达就已经足够，还是要联合其他的指标，有待进一步探索。
KEYNOTE-062研究对临床实践及未来研究的启示意义
从KEYNOTE-062研究中，我们可以看到帕博利珠单抗单药在一部分人群中确实很有效。我认为，在化疗不耐受的人群当中，可以考虑采用免疫治疗单药作为一线治疗。对于驱动基因如HER2阴性的人群，免疫单药可以作为一线治疗的选择；而对于HER2扩增的人群，还是以靶向治疗联合化疗为主，在此基础上联合免疫治疗，如 2019年初召开的ASCO GI大会上报道了一项帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性胃癌的Ⅱ期研究，结果显示联合方案耐受性良好，且疗效鼓舞人心，ORR达87%，DCR达到100%，在中位随访6.6个月后，12个月的总生存（OS）率达到76%。该研究提示对于HER2阳性的胃癌，基于精准的生物标志物检测的基础上，免疫治疗依然能取得很好的疗效。此外，一线化疗后以免疫治疗作为维持治疗也是一个值得探索的方向，因为总体来说免疫治疗的安全性和耐受性较好，有作为维持治疗的应用空间，当然这需要相应研究加以证实。
免疫治疗的生物标志物探索
既往研究表明，除PD-L1阳性患者外，MSI-H和EBV感染的人群也能从免疫治疗中获益，证据比较充分。胃癌PD-L1、dMMR/MSI-H和EBV是目前已写入指南的免疫治疗生物标志物。我们要求每一例胃癌患者都能够对这些标志物做相应的检测，以给予最合适的治疗。
对于胃癌的免疫治疗疗效预测生物标志物PD-L1表达，先是沿用肺癌中采用的肿瘤细胞上PD-L1的表达即TPS，现在已逐渐过渡到CPS。因为对于食管癌和胃癌来说，TPS表达的绝对量没有在肺癌中那么高，所以无法以TPS区分获益人群。而在肿瘤周围的微环境中，炎性细胞表面也表达PD-L1，因此通过不同的CPS域值能更好地把获益人群从总体人群中区分开。如KEYNOTE-059中帕博利珠单抗在CPS≥1的患者中疗效更好。此外，CPS在食管癌免疫治疗中的疗效预测价值也已得到证实。
KEYNOTE-181是一项帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌（SCC）或腺癌的随机Ⅲ期研究，该研究有3个终点，一个针对ITT人群，一个针对SCC人群，另一个针对PD-L1阳性人群。PD-L1指标以CPS≥10作为界值。结果显示，在CPS≥10的患者人群中，帕博利珠单抗组生存获益明显优于化疗组，而且两组间的绝对获益差异远远超过ITT人群和SCC患者。该研究提示：在食管癌当中，第一，免疫单药二线治疗的数据是比较充分的；第二，能够最大获益的人群也是比较明确的，那就是CPS≥10的人群。因此CPS评分格外重要。而CPS评分的准确性有赖于病理检测和判读的标准化和规范化，这样我们才能在基于生物标志物的基础上富集到获益最大的人群。
徐建明教授，中国人民解放军总医院第五医学中心，消化肿瘤科主任，教授，博士生导师，中国临床肿瘤学会 胃肠胰腺神经内分泌癌专业委员会 主任委员，中国生物医学工程协会 肿瘤分子靶向药物治疗专业委员会 副主任委员，中国研究型医院 肿瘤学专业委员会 副主任委员。
刘天舒主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任，肿瘤教研室主任，伦理委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，中国抗癌协会胃癌专业委员会委员，中华医学会临床流行病委员会委员，上海医学会理事，上海市医学会临床流行病学循证医学专科主任委员，上海市临床研究伦理委员会委员，中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委，中国老年学会肿瘤康复分会常委。
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#帕博利珠#
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没有生物标志物来选择患者
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