专家访谈：毛志国：“疗效与安全”是治疗狼疮肾炎的趋势和必然

前言：狼疮性肾炎（LN）是自身免疫疾病系统性红斑狼疮（SLE）的重要肾脏并发症。33％的IV型LN患者10年内进展为终末期肾病（ESRD），我国约有60万狼疮性肾炎患者，大部分患者（超过80%）为14-44岁的育龄患者，其发病机制普遍认为与雌激素的分泌旺盛有关，同时需要注意的是，在我国SLE并发LN的比例高于白种人，是我国最常见的继发性免疫性肾小球疾病。梅斯医学就目前我国的狼疮性肾炎治疗现状与上海市长征医院肾脏病科主任毛志国教授进行交流。

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮患者的主要死亡原因，过去几十年随着狼疮性肾炎临床医学的不断进步，相应的治疗方案也不断取得新的进展，但是当前中国狼疮性肾炎患者中任然有14%～33%患者药物治疗无效，27%～66%治疗有效的LN患者可发生复发，5%～20%患者10年后发展至尿毒症。

“早发现、早诊断”是狼疮性肾炎治疗的关键点之一

SLE临床表现多样，患者个体差异非常大，发病初期隐匿性强，作为SLE最严重的并发症之一，毛志国教授称LN为“肾病中的影帝”，可以出现类似呼吸、循环、消化、泌尿等各系统疾病的临床表现形式，容易对临床早期诊断造成误区。

LN 诊断和分类的金标准是肾脏病理。但如何判断是否需要患者去做肾脏活检，进而验证是否确诊为LN是第一步也是非常关键的一步，在最新版的“中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南”中也明确建议“SLE患者应早期识别肾脏是否受累，有LN的临床表现且既往未行肾活检者，均推荐行肾活检病理检查（除非有肾活检绝对禁忌）”。

LN的临床表现轻重不一，轻者仅有少量蛋白尿和/或血尿，重者出现肾病综合征，或快速进展性肾小球肾炎。肾脏病理改变更加多样化，病变轻者可为肾小球病变轻微，重者可表现为弥漫增生性肾炎，甚至新月体性肾炎。

狼疮性肾炎目前可以分为多种类型（详见表1），通过肾活检快速确定分型后才能确定后续治疗方案。

（表1狼疮肾炎各类型诊断标准）

毛志国教授表示，正是由于LN的个体情况不一，我们更需要规范诊疗，进而落实到如何调整LN药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症，以便更好达到提高LN患者生存期，改善患者生活质量的目标。

治疗方案的安全性与低副作用越来越受重视

LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗，诱导治疗的目的是尽快控制肾脏的急性炎性损伤，力求达到完全缓解，诱导治疗获得完全缓解后的维持治疗时间应至少3年。

在制定治疗方案时，需考虑LN患者全身脏器和组织损伤的评估（包括中枢神经系统、心脏、胃肠道、肺、血液和甲状腺等），治疗过程中需要定期随访，以调整药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症，下图（表2）为各分型狼疮性肾炎推荐治疗方案。

随着过去几十年狼疮性肾炎临床医学的不断进步，狼疮性肾炎的治疗方案也在不断改善，毛志国教授笑着说道：“在我读书的时候，老师告诉我们病人确诊狼疮性肾炎，是要打一辈子激素的！而现在，当狼疮性病人进入平稳期后，我们有了更多相对温和性的治疗方案选择，这是近年来狼疮性肾炎医疗进步的最显著体现。” 

针对目前狼疮性肾炎的各项治疗方案，需要注意的是，即使是相对副作用最大的激素类用药，目前来说仍然是无可替代的，在诱导期的治疗方案多以快速缓解肾损伤为首要目标，激素类药物通常是最好的选择。

而MMF治疗方案，这也是多个LN治疗指南（KDIGO、ACR、EULAR/ERA-EDTA、亚洲）推荐作为Ⅲ和Ⅳ型LN的一线诱导和维持治疗方案。毛志国教授在介绍MMF治疗方案的优劣势时着重提到：“我国两项对照研究均发现MMF诱导治疗Ⅳ型LN疗效优于IV-CYC。一项研究显示MMF治疗6个月的缓解率高于IV-CYC，重复肾活检显示MMF逆转肾小球袢坏死和新月体的比例高于IV-CYC。但MMF治疗Ⅳ+Ⅴ型LN，6月完全缓解率仅为20%~27.8%，延长治疗时间缓解率也无明显提高。MMF治疗Ⅳ+Ⅴ型LN的10年复合肾脏终点事件（包括终末期肾病，SCr倍增或eGFR下降超过基线50%）的发生率也显著高于其它类型LN。因此，不建议MMF方案作为Ⅳ+Ⅴ型LN的首选治疗方案。”相比于IV-CYC治疗方案，在6个月的诱导期治疗对比，MMF方案与IV-CYC方案反应率相差不多，都在50%以上，但MMF治疗组卵巢衰竭、脱发和白细胞减少的风险低于IV-CYC。因此，对有生育要求的患者，应优先选择MMF方案，当然，在妊娠6个月前是需要停药的。

目前很多医生在治疗增生性LN时，多靶点治疗方案也越来越受到大家的认可，多靶点方案由激素，MMF和Tac组成，该方案每种药物作用于SLE及LN发病的多个环节，在抗炎、免疫抑制和足细胞保护等方面发挥协同作用，提高疗效。但需要注意，多靶点治疗方案的具体制定需要依据患者血清学、不良反应等指标调整剂量和具体组合方案。

治疗狼疮性肾炎未来也许会有更多选择

在过去的一年里，进行了许多大型重要的临床试验，这些试验为疾病的诊治提供新依据、新方法、新策略（见下文）。我们相信未来会有更多更好的药品以及治疗方案出现，正如访谈快结束时，毛志国教授说道，“无论出现何种新的药品或者治疗方案，疗效与安全是趋势也是必然！”。

Nat Rev Nephrol：多项临床试验为狼疮性肾炎的治疗提供思路（IF：33.65）

引用文献：Ayoub I, Nachman PH. Advances in ANCA-associated vasculitis and lupus nephritis. Nat Rev Nephrol. 2021 Feb;17(2):89-90.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41581-020-00388-x 

Ann Rheum Dis：经皮耳迷走神经刺激可减轻SLE患者的疼痛和疲劳：一项随机、双盲、对照试验（IF：16.102）

引用文献：Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, et al. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation reduces pain and fatigue in patients with systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind, sham-controlled pilot trial. Ann Rheum Dis. 2021 Feb;80(2):203-208.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33144299/

Arthritis Rheumatol：血清干扰素-γ水平的抑制可作为SLE患者对乌司奴单抗治疗反应的潜在量度（IF：9.586）

引用文献：Cesaroni M, Seridi L, Loza MJ, et al. Suppression of Serum Interferon-γ Levels as a Potential Measure of Response to Ustekinumab Treatment in Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2021 Mar;73(3):472-477.

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.41547

Ann Rheum Dis ：SLE风险概率指数可帮助诊断早期系统性红斑狼疮（IF：16.102）

引用文章：Adamichou C, Genitsaridi I, Nikolopoulos D, et al. Lupus or not? SLE Risk Probability Index (SLERPI): a simple, clinician-friendly machine learning-based model to assist the diagnosis of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2021 Feb 10:annrheumdis-2020-219069.

原文链接：https://ard.bmj.com/content/early/2021/02/10/annrheumdis-2020-219069.long

Rheumatology (Oxford)：血清L-焦谷氨酸可作为SLE诊断的潜在生物标志物（IF：5.606）

引用文献：Zhang Q, Li X, Yin X, et al. Metabolomic profiling reveals serum L-pyroglutamic acid as a potential diagnostic biomarker for systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2021 Feb 1;60(2):598-606.

原文链接：https://academic.oup.com/rheumatology/article/60/2/598/5817411

Rheumatology (Oxford)：2019年EULAR / ACR分类标准在儿童SLE中的表现——多中心研究（IF：5.606）

引用文献：Levinsky Y, Broide M, Kagan S, et al. Performance of 2019 EULAR/ACR classification criteria for Systemic Lupus Erythematosus in a pediatric population - a multicenter study. Rheumatology (Oxford). 2021 Feb 9:keab140.

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33560345/

关于毛志国

毛志国

海军军医大学 长征医院肾脏病科 主任

教授、主任医师、研究生导师

国际肾脏病协会Fellow，F1000机构委员，海军军医大学首届“金听诊器奖”金奖获得者，享受军队“优秀专业技术人才岗位津贴”

中国医师协会毕业后医学教育信息化工作委员会副主委；

上海市中西医结合学会血液净化专委会副主委；

上海市医学会肾脏病专科分会 委员等学术职位