JAMA：脓毒症危重患者的持续续还是间歇美罗培南给药？

确定与间歇性给药相比，连续给药美罗培南是否能降低败血症危重患者的死亡率和全耐药或广泛耐药菌的出现率。通常情况下，美罗培南会间断给予以治疗重症患者的多种感染，但一些系统回顾和荟萃分析显示，持续给药可能会降低感染患者的死亡率，并减少抗生素耐药性的出现。一项随机对照试验的研究人员今天在《美国医学会杂志》上报告称，与间断给药相比，持续给予抗生素美罗培南对于重症感染患者的临床结果并没有改善。

为了测试这个假设，研究人员在克罗地亚、意大利、哈萨克斯坦和俄罗斯的26家医院招募了重症感染或感染性休克的患者，并将其随机分为持续给药组和间断给药组，以等剂量的美罗培南进行治疗。

设计、设置和参与者 这是一项双盲、随机临床试验，招募了 4 个国家（克罗地亚、意大利、哈萨克斯坦、 和俄罗斯）。 患者于2018年6月5日至2022年8月9日期间入组，最终90天随访于2022年11月完成。患者被随机分配接受等剂量的抗生素美罗培南，连续给药（n = 303）或间歇给药（n = 304）。

主要结局是第 28 天全因死亡率和泛耐药或广泛耐药细菌出现的综合结果。有 4 个次要结局，包括第 28 天未使用抗生素的存活天数、第 28 天的存活天数 第 28 天离开重症监护室，第 90 天全因死亡。癫痫、过敏反应和死亡被记录为不良事件。

结果显示，所有 607 名患者（平均年龄 64 [SD，15] 岁；203 名女性 [33%]）均纳入 28 天主要结局的测量，并完成 90 天的死亡率随访。 大多数（369 名患者，61%）患有感染性休克。 从入院到随机分组的中位时间为 9 天（IQR，3-17 天），美罗培南治疗的中位持续时间为 11 天（IQR，6-17 天）。 仅记录了 1 次交叉事件。 主要结局发生在连续给药组的 142 名患者（47%）和间歇给药组的 149 名患者（49%）（相对风险，0.96 [95% CI，0.81-1.13]，P = .60）。 4 个次要结局中，没有一个具有统计学意义。 没有报告与研究药物相关的癫痫或过敏反应的不良事件。 90 天时，连续给药组（303 名患者中的 127 名）和间歇给药组（304 名患者中的 127 名）死亡率均为 42%，没有发现统计学上显著的差异。

研究表明，在脓毒症危重患者中，与间歇给药相比，连续给药美罗培南并没有改善第 28 天死亡率和全耐药或广泛耐药细菌出现的综合结果。

在一篇附带的社论中，哈佛医学院的专家表示，由于持续给药美罗培南并没有证据表明有害，目前尚不清楚该试验结果是否会影响临床指南。

他们写道：“尽管这项试验的结果为负面，但在情况允许的情况下，指南和临床实践可能会继续支持β-内酰胺类抗生素的长时间给药，考虑到可能的益处和无害性。与此同时，迫切需要找到新的干预措施，以实现减少败血症死亡率和抗微生物耐药性的共同愿望。”

“我们认为，从很多角度来看，研究结果本身都令人惊讶，”研究人员说。 “从理论上讲，药理学原理有利于持续输注，特别是对于肾功能和药物分布容积发生改变的危重患者。 然而，这从未清楚地转化为更好的结果。 之前的荟萃分析发现，仅对选定人群（例如危重患者）或仅对某些结果（例如感染的临床治愈）具有优势。 如果行政策略存在影响，那也不是我们的试验所证明的。”

原始出处：

Giacomo Monti et al, Continuous vs Intermittent Meropenem Administration in Critically Ill Patients With Sepsis, JAMA (2023). DOI: 10.1001/jama.2023.10598

Claire N. Shappell et al, Do Prolonged Infusions of β-Lactam Antibiotics Improve Outcomes in Critically Ill Patients With Sepsis?, JAMA (2023). DOI: 10.1001/jama.2023.6483