柯元南:澄清观念,用好β受体阻滞剂
2012-06-18 王丽 中国医学论坛报
作者：中日友好医院 柯元南 导语：近30多年来，心力衰竭（心衰）领域研究最重要的一项进展是阐明了交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活在心衰发生和发展中的作用。在此基础上，β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在慢性心衰治疗中获得肯定。美托洛尔随机化干预慢性心衰患者研究（MERIT-HF）、心功能不
作者：中日友好医院 柯元南
导语：近30多年来，心力衰竭（心衰）领域研究最重要的一项进展是阐明了交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活在心衰发生和发展中的作用。在此基础上，β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在慢性心衰治疗中获得肯定。美托洛尔随机化干预慢性心衰患者研究（MERIT-HF）、心功能不全比索洛尔治疗研究Ⅱ（CIBIS-Ⅱ）、卡维地洛前瞻性累计生存试验（COPERNICUS）等大规模临床研究显示，β受体阻滞剂可降低慢性心衰患者死亡率、猝死率及再住院率，从而奠定了β受体阻滞剂在慢性心衰治疗中的基础地位。然而，在实际临床工作中，β受体阻滞剂的应用还远没有达到指南要求，尚存在许多误区。
 柯元南教授 |
柯元南简介：中日友好医院心内科主任、大内科主任、教授、博士生导师。现任中日友好医院心内科首席专家。早年从事介入心脏病学,近年从事心血管病临床、心血管新药开发研究，对冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常等心血管病有丰富的临床经验。担任中华医学会心血管病分会委员、中央保健会诊专家、《中华心血管病杂志》编委等社会任职。 |
一、用不用？
不敢用？
不敢用？
由于担心β受体阻滞剂的负性肌力和负性频率作用，有些医师对心衰患者不处方该类药物。这主要是由于医师对心衰研究进展缺乏了解。心衰时，SNS被激活，对心肌重构产生负面影响，使心衰不断进展、恶化。心衰患者的血浆儿茶酚胺水平升高，其心肌毒性会直接影响患者转归。β受体阻滞剂可阻断上述病理生理过程，从而改善患者预后。
为避免和减轻用药早期可能产生的负性肌力作用，应用β受体阻滞剂时应从极小剂量开始，每2周增加剂量，在2～4个月或更长时间内达到目标剂量或患者可耐受的最大剂量。为避免心率过度降低，需要监测患者静息心率，即清晨醒来时的心率（不应低于55 次/分）。应用缓释制剂或将一天剂量分2次服用以降低服药后的血药浓度峰值，可能可减小该类药物的负性肌力和负性频率作用。事实上，随着应用β受体阻滞剂后心功能改善，其负性肌力作用引起的心衰加重或低血压等均可能改善。有些患者在应用很小剂量β受体阻滞剂时就出现严重的心动过缓或传导阻滞，该类患者如确实须应用β受体阻滞剂，可考虑安装心脏起搏器作为保障。
合并慢性支气管炎者不能用？
出于对β受体阻滞剂可能阻断β2受体的担忧，有医师认为，合并慢性支气管炎的患者不能应用这类药物。β2受体分布于支气管平滑肌，阻断其可能会引起支气管平滑肌张力增大，甚至诱发支气管哮喘。但若应用高选择性β1受体阻滞剂（如美托洛尔或比索洛尔），在谨慎使用临床常用剂量时，很少会诱发支气管张力增大或哮喘。当然，合并严重支气管哮喘的患者还是应避免使用任何β受体阻滞剂。
二、用什么？
“类效应”？
虽然理论上讲，所有β受体阻滞剂都可阻断交感神经β受体，应当具有相同的获益。但实际上，不同的β受体阻滞剂可能具有不同的疗效。首先，有内源性拟交感活性的β受体阻滞剂不能降低心衰患者的死亡率和猝死率。其次，即便是没有内源性拟交感活性的β受体阻滞剂，其对心衰的疗效也可能并非完全相同。目前获得循证医学证据支持的β受体阻滞剂为琥珀酸美托洛尔缓释片、卡维地洛、比索洛尔和奈必洛尔。
因此，临床医师在选择药物时，应优先考虑有证据支持的药物。
三、何时用？
越早越好？
有医师认为，鉴于β受体阻滞剂在心衰管理中的益处，应尽早应用。但慢性心衰患者应用β受体阻滞剂并非越早越好，患者用药时应当已达到干体重，即体内已没有过多水份潴留。达到干体重的标准是，下肢没有水肿，且患者已有超过4天不依赖于静脉应用利尿剂（不包括口服维持剂量的利尿剂）。如患者体内仍有水份潴留，此时应用β受体阻滞剂可能会使病情加重。
显效即停？
有些医师认为，服用β受体阻滞剂的心衰患者在获得疗效后即可减量或者停药，也有患者顾虑发生副作用而自行减量或停药，结果造成心衰病情恶化。心衰是各种心脏病的终末阶段，在ACEI和β受体阻滞剂被用于治疗前，死亡率极高，须长期服药才可达到预期目标，不坚持用药而中途减量或停药可能会导致心衰病情反复。因此，对于心衰患者，应用β受体阻滞剂是一个长期的过程。
病情加重即停？
有些患者在应用β受体阻滞剂期间会出现心衰加重，医师会嘱其停药。这种做法实际上是不妥当的。正确的做法是，先采用其他治疗措施以改善心衰症状，例如加强利尿、控制一些诱发心衰加重的因素等。β受体阻滞剂可以暂时减量，待心衰症状改善后应及时恢复原剂量。
须在ACEI达目标剂量后应用？
β受体阻滞剂必须在ACEI达目标剂量后使用，这种观点也是不正确的。CIBIS-Ⅲ研究是一项心衰治疗的随机双盲对照研究，一组患者先应用ACEI依那普利，达标后加用比索洛尔，另一组则先用比索洛尔，达标后加用依那普利。结果为，两组的主要终点事件无统计学差异；先用比索洛尔组早期心功能恶化明显多于先用依那普利组，但心脏猝死明显减少；先用比索洛尔组比索洛尔的剂量较大，而先用依那普利组依那普利的剂量较大。CIBIS-III研究提示，在临床实践中不必拘泥于先用哪一种药物，可以交替增加ACEI和β受体阻滞剂的剂量。不过，先用β受体阻滞剂组猝死明显减少，似乎更具有吸引力。
四、用多少？
小剂量更安全？
有些医师会对心衰患者处方β受体阻滞剂，但仅停留在极小剂量，例如比索洛尔2.5 mg/d、美托洛尔12.5 mg/d或卡维地洛12.5 mg/d。小剂量β受体阻滞剂具有一定程度的益处，但不能达到最大获益。
CIBIS研究中，应用比索洛尔治疗慢性心衰的目标剂量为5 mg/d，虽然猝死率和因心衰住院率有显著降低，但更重要的指标心衰死亡率并未显著降低。稍后进行的CIBIS-Ⅱ研究吸取了CIBIS研究的经验，将目标剂量增加至10 mg/d，结果猝死率、因心衰住院率以及心衰死亡率均有显著降低。
因此，慢性心衰患者在应用β受体阻滞剂时，一方面要从极小剂量开始，以滴定法缓慢增加剂量，减少剂量增大所引起的药物副作用，另一方面，一定要将剂量增加至目标剂量或患者可耐受的最大剂量，以使患者得到最大获益。经临床研究证实的β受体阻滞剂目标剂量是，比索洛尔10 mg/d（分2次应用），琥珀酸美托洛尔缓释片195 mg/d（分2次应用），卡维地洛50 mg/d（分2次应用）。
国人不耐受大剂量？
有医师认为，我国人群不像欧美人种那样可耐受较大剂量的β受体阻滞剂。针对这一问题，我国一项关于比索洛尔耐受性研究的结果显示，国人应用比索洛尔所达到的最大耐受剂量与欧美人群相似，在这一方面似乎并无人种差异。
尽管如此，对于β受体阻滞剂的反应可能仍存在较大的个体差异。因此，对每例患者均应个体化管理，要求应用β受体阻滞剂时达到该患者可耐受的最大剂量，然后长期维持治疗。
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