重症医学中的个体化治疗：氧合目标

全球每年约有2千万患者接受机械通气。危重成人的机械通气普遍需要去滴定吸入的氧浓度。然而，使患者获得最佳结局的氧合目标尚不清楚。一直以为来，临床医生都是自由给氧以避免低氧血症和组织缺氧的发生。然而，在2008年，de Jonge的一项具有里程碑意义的观察性研究，发现低氧血症和高氧血症都与患者死亡率增加相关，对自由氧疗这种做法提出了挑战。随着高氧血症的潜在危害（如：活性氧、急性肺损伤和全身炎症）变得更加确定，人们进行了多项比较了低氧合目标与高氧合目标的随机试验。通过用于分析临床试验的三种方法学途径的“镜头”，本文描述了危重成人普通人群氧合目标的当前文献状态。

平均治疗效果

随机试验的因果估计是平均治疗效果，即干预组患者和对照组患者平均结局之间的差异。在验证氧合目标的随机试验中，平均治疗效果得出了相互矛盾的结果。ICU-ROX、O2-ICU、HOT-ICU、PILOT和ICONIC试验没有发现显著的平均治疗效果，而OXYGEN-ICU和HOT-COVID试验报告了较低氧合目标获得更好的结局，而LOCO2试验报告了较高氧合目标的结局则更好。

致于较低氧合目标与较高氧合目标对结局没有显著平均治疗效果的总体发现，现有几种潜在的解释。首先，选定的氧目标、供氧装置和入组时间（即，没有目标的早期氧气暴露）的组合可能不会影响每个随机试验中研究人群的结果（表1），即治疗对任何患者的结果都没有影响。其次，每个单独的试验可能没有足够的统计功效来检验平均治疗效果的微小（但有临床意义的）差异。正在进行的比较保守与自由氧合目标的大型随机注册试验（Mega-ROX；ACTRN12620000391976）和比较两种氧疗方法的重症医学随机试验（UK-ROX；ISRCTN13384956）在近6万名患者中，分别能够检测到绝对死亡率存在1.5%和25%的差异。鉴于氧的普遍使用，即使是很小的治疗效果也会对全球产生深远的影响。第三种可能的解释是，氧合目标可能对不同患者的结局有不同的影响，这就平衡了在异质人群中没有显著的平均治疗效果或在特定同质人群中有显著的平均治疗效果。治疗效果的大小或方向的这种非随机变化，被称为治疗效果的异质性(HTE)。

亚组分析

亚组分析是研究HTE的传统方法，它呈现了具有一定特征的患者亚组中的平均治疗效果（例如：以单一合并症，如“冠状动脉疾病”为条件的平均治疗效果）。对于氧合目标，亚组分析确定了可能受益于特定氧合策略的人群亚组，并为进一步随机试验的实施提供了信息。在ICU-ROX试验中，随机分配到较低氧合目标的缺氧缺血性脑病患者比随机分配到较高氧合目标的患者有更多的脱离呼吸机天数。相反，脓毒症患者的点估计值无统计学意义，有利于较高的氧合目标。这些亚组正在Mega-ROX脑和Mega-ROX脓毒症中进行进一步的评估，具有足够的统计功效。

个体化治疗效果

然而，亚组分析对于HTE分析的价值受到以下事实的限制：每个个体患者具有多种特征，这些特征可能单独或共同影响着治疗对结局的影响。效应建模是一种较新的分析HTE的方法。它使用基线特征、治疗组和结局来预测每个患者的个体化治疗效果。个体化治疗效果是基于该患者的特征，患者对一种治疗(例如，较低氧合目标)的结局的预测概率与患者对另一种治疗(例如，较高氧合目标)的结局的预测概率之间的差异。机器学习非常适合预测个体化治疗效果，因为与亚组分析不同，它可以同时纳入多个患者特征，并处理非线性关系和复杂的变量相互作用。因为这些效应模型将平均治疗效果以个体患者的特征为条件，所以它们也被称为条件平均治疗效果(cATE)模型。这种方法在重症医学中越来越流行。

我们在最近的研究中，开发了一个机器学习模型，该模型使用患者的基线特征来预测较低与较高外周血氧饱和度（SpO2）目标对28天死亡率的个体化治疗效果。我们的模型是在试点试验中得出的，然后在ICU-ROX试验中进行了外部验证。如果ICU-ROX试验中的所有患者都接受了这样的SpO2目标（即：经模型预测他们将受益的SpO2目标），而不是随机分配的目标，死亡率将降低6.4个百分点。预计受益于较低SpO2目标的患者年龄较大，男性居多，缺氧（但无缺氧性脑损伤）的患病率较高。预计受益于较高SpO2目标的患者呼吸系统疾病和脓毒症的患病率较高，基线生命体征异常升高。

未来的方向

使用预测个体化治疗效果的机器学习方法分析随机试验的数据可能会提供超出平均治疗效果和亚组分析的新见解。然而，与其他机器学习模型一样，这些模型可能会过度拟合数据，需要进一步验证。因此，在实施到临床实践之前，迫切需要一项比较个体化氧合目标与常规治疗的随机临床试验。