Nature Commun：硬核预防HIV，艾滋病还会是“不治之症”吗？

1981年6月5日，美国疾病预防控制中心登载了5例艾滋病病人的病例报告，这是艾滋病在世界上的首次正式记载。人类致力于攻克艾滋病已有40年历史，期间曾有两例艾滋病治愈案例为大家所熟知，这一切似乎都预示着，艾滋病总有一天将会与“不治之症”这一称号无缘。

想要终结艾滋病，预防环节是科学家们关注的重点之一。近日，美国俄勒冈健康与科学大学研究团队在 Nautre 子刊发表了题目为 Antibody-based CCR5 blockade protects Macaques from mucosal SHIV transmission 的文章。其研究显示，人源化CCR5单克隆抗体 Leronlimab 能够有效预防恒河猴等非灵长类动物感染猿/人HIV病毒，这一研究成果将为人类预防HIV病毒感染提供新的临床治疗途径。

在目前HIV预防疫苗未研制成功的现状下，以抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy， ART）为主的暴露前预防性用药（pre-exposure prophylaxis，PrEP）是一种减缓艾滋病流行趋势的手段，但是，由于较低的药物依从性以及其耐药率的不断上升，ART疗法似乎陷入了僵局。在此前报道的两例艾滋病治愈案例中，科学家们发现，携带CCR5-Δ32变异的个体可以显着抵抗HIV感染，因此，CCR5是预防HIV病毒感染的理想靶点，此次的研究也是围绕靶向CCR5的 Leronlimab 展开探究，探索其是否能够成为有效的PrEP制剂。

在这项研究中，研究人员首先在体外扩散试验中评估了 Leronlimab 抑制HIV病毒在细胞间传播的能力，他们推断，在纯净且高度活化的CD4+T细胞体外培养系统中，100？μg/mL 的 Leronlimab 能够完全抵挡CCR5受体与HIV病毒的结合，从而防止病毒的扩散。试验结果证实了这一点，当使用相同浓度的 Leronlimab 进行扩散试验时，CCR5野生型捐赠者的CD4+T细胞能够完全抵抗HIV病毒的感染，其预防能力与携带CCR5-Δ32变异者的预防能力相当。在使用了25个HIV分离毒株进行试验后，研究人员发现，Leronlimab 能够模仿CCR5 Δ32/Δ32 在CD4+T细胞上的作用，完全抵抗HIV病毒的感染。

试验结果显示：Leronlimab 阻断了CCR5在体外的传播

随后，研究团队对 Leronlimab 能否作为PrEP以抵挡反复低剂量直肠内（intrarectal，IR）SHIV病毒的入侵进行了评估，他们将恒河猴作为被试分为3组，每组6只，组1为不进行任何治疗和预防的对照组，组2为按照每周 10？mg/kg剂量使用 Leronlimab 进行治疗的试验组，组3则为按照每2周 50？mg/kg剂量使用 Leronlimab进行治疗的试验组，其中，组2和组3代表了 Leronlimab 临床试验使用中的最低剂量与最高剂量。每组均进行连续8周的IR测试，受感染的被试将会被进行安乐死，未受感染的被试将进行长期监控。

试验结果显示，所有动物对 Leronlimab 都展现了良好的耐受性，没有出现不良临床反应，这证实了其在先前多个临床试验中所报道的高安全性。同时，组1未进行治疗的恒河猴全部被感染，组2有两只恒河猴被感染，而组3的所有被试都保持无病毒状态，这表明， Leronlimab 的使用让组3的所有恒河猴具备了防止感染HIV的抵抗能力，也显示了其作为PrEP在预防HIV病毒感染方面的可行性。

以Leronlimab作为PrEP的试验流程以及结果

研究在最后提到，Leronlimab 能够做到在家中皮下给药，与其他需要在诊所给药的肌肉内注射剂相比更具优势。同时，与恒河猴相比，人类的 Leronlimab 血浆半衰期显着延长，再加上人类CD4+T细胞上CCR5的表达较低，因此每月一次的 Leronlimab 或许就能足以预防HIV感染。而随着抗体工程技术的进步以提高血浆半衰期，Leronlimab 或许可以延长至每季度注射一次，从而通过降低给药频率来进一步提高药物依从性。

鉴于CCR5 Δ32/Δ32表型能够在抵抗HIV病毒感染的基础上对生命不产生威胁，同时 Leronlimab 的安全性也得到了进一步的验证，在未来，科学家们有必要对 Leronlimab 在艾滋病中的治疗和预防进行更加深入的研究。

原始出处：

Chang， X.L.， Webb， G.M.， Wu， H.L. et al. Antibody-based CCR5 blockade protects Macaques from mucosal SHIV transmission. Nat Commun 12， 3343 (2021).