ASCO 2015：ASCO发布4项重点研究结果
2015-05-14 佚名 壹生
当地时间5月13日中午12点，美国临床肿瘤学会（ASCO）在为第51届ASCO年会（5月29日至6月2日，芝加哥）举行的第一次新闻发布会上，公布了4项重点研究结果。这4项研究结果分别证实，应用易于获取的维生素制剂可降低非黑色素瘤皮肤癌风险；早期化疗可延长晚期前列腺癌患者生存时间；新型治疗可改善罕见肾癌患儿和复发性多发性骨髓瘤成人患者的转归。ASCO主席Peter Paul Yu博士在接受《中国
这4项研究结果分别证实，应用易于获取的维生素制剂可降低非黑色素瘤皮肤癌风险；早期化疗可延长晚期前列腺癌患者生存时间；新型治疗可改善罕见肾癌患儿和复发性多发性骨髓瘤成人患者的转归。ASCO主席Peter Paul Yu博士在接受《中国医学论坛报》记者采访中表示，新闻发布会研究的选取，是参考了年会多方参与者的兴趣和关注点，更多新的治疗模式和新药临床研究，仍是本届ASCO年会的重点。
同时，ASCO网站（abstracts.asco.org）将于今日公布约第一轮约5000份第51届ASCO年会摘要。同往年一样，包括全体大会（Plenary session）研究在内的许多主要研究，将作为最新摘要（LBA）在芝加哥McCormick会展中心现场公布。ASCO预计约25,000位肿瘤专业人士将参会，会议将关注启示与创新主题，本届年会的主题是“Illumination and Innovation，transforming data into learning”。
针对第一次新闻发布会公布的4项研究，Peter Paul Yu博士表示：“此类临床研究是各年龄段患者癌症诊治进展的驱动力。在这4项研究中，我们看到了消除数以千计新诊断癌症患者焦虑和并发症的可能性，以及延长最棘手的儿童和成人癌症患者生存时间的潜能。在ASCO年会中，我们将继续看到对癌症研究和治疗领域中投入所转化的力量。”
ASCO Cancer Communications委员会主席Gregory A. Masters博士（FACP，FASCO）表示：“我们已进入前沿性精准医学的时代，但我们仍能从传统治疗中获得实现有意义的进展。由于对癌症生物学的更深入了解，我们获得了多发性骨髓瘤的潜在新靶向治疗方法，并且能够为肾母细胞瘤患儿提供更好的个体化治疗。同时，易用的维生素片剂和长久可用的化疗将以不同的方式在改善患者寿命方面发挥作用。”
研究一：单纯口服维生素可降低常见非黑色素瘤皮肤癌风险
“癌症预防在任何时候都是受欢迎的新闻。通过此项研究，我们获得了一种十分简易且廉价的方法，可以帮助人们避免罹患一些最为常见的皮肤癌。利用仅每日服用维生素片剂，以及防晒和常规皮肤癌筛查，为高危人群提供了一种易于遵从的良好的皮肤癌预防计划。”
——ASCO主席Peter Paul Yu博士，FACP，FASCO
澳大利亚ONTRAC试验显示，一种名为烟酰胺的维生素B3在高危人群中可显著降低皮肤癌新发率。以每日两次片剂服用时，烟酰胺可使新发非黑色素瘤皮肤癌发病率降低23%。
非黑色素瘤皮肤癌的主要病因为阳光暴露。尽管大力提倡防晒，全球范围内皮肤癌发病率仍继续升高。在美国，每年约有500万人接受非黑色素瘤皮肤癌治疗；而在澳大利亚，累计超过半数人口一生中可能罹患一次非黑色素瘤皮肤癌。而在大多数国家烟酰胺是一种安全、价廉且可用的非处方药。因而，研究结果具有降低皮肤癌保健负担和经济费用的潜力——在全球范围内.
主要研究者、悉尼大学皮肤病学教授Diona Daminan博士表示：“这是首项明确证据显示，我们可通过单纯维生素联合避免日晒降低皮肤癌风险。我们希望上述结果能够迅速转化为临床实践。然而，皮肤癌高危人群仍需定期就诊检查。”
在此项今天公布的ASCO年会研究中，研究者纳入在过去5年间至少罹患两次非黑色素瘤皮肤癌的386例患者（高危患者），随机分配给予为期12个月的每日烟酰胺或安慰剂治疗。研究人群代表了通常就诊于皮肤癌门诊的综合患者：平均年龄66岁，三分之二的患者为男性（皮肤癌在男性中更为常见）。许多患者伴有持续性健康问题，如心脏病、关节炎、高血压和慢性肺病。与安慰剂组相比，烟酰胺组的非黑色素瘤皮肤癌新诊断率降低23%。治疗3个月时烟酰胺组的光线性角化病（可能癌变的皮肤厚鳞状斑）患病例数减少11%，9个月时减少20%。
最常见类型的非黑色素瘤皮肤癌为基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC）。SCC可扩散至淋巴结和内脏。BCC罕见扩散，但由于通常出现在面部而可导致美容问题。在预防BCC和SCC方面烟酰胺疗效相当。
阳光中的紫外线辐射通过两种关键途径引发皮肤癌——DNA损伤和皮肤免疫抑制（皮肤免疫系统有助于在异常细胞癌变之前将其清除）。而此项预防研究的设计，是以近十年的临床前和早期临床研究为基础——研究提示烟酰胺可增强由阳光导致的皮肤细胞DNA损伤修复，并保护皮肤免疫系统免受紫外线伤害。DNA修复是一个能量密集型过程。紫外线辐射阻断皮肤细胞中能量生成。细胞将烟酰胺转化为一种名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的分子，其为细胞能量生成所必需。研究者认为，烟酰胺据此帮助补充了阳光暴露后的细胞能量，为细胞提供了其修复DNA损伤和预防免疫抑制所需的能量。
未来，研究者将进一步确定烟酰胺是否有助于在免疫抑制人群中减少皮肤癌，如必须终生服用免疫抑制药物的器官移植受者。免疫系统抑制人群的皮肤癌患病率较免疫系统正常者可升高50倍。
此项研究得到了澳大利亚健康与医学研究委员会（NHMRC）资助。
研究二：增加elotuzumab可显著降低复发性多发性骨髓瘤进展风险
“过去十年间我们在理解和治疗第三种最常见血液系统癌症多发性骨髓瘤方面已取得显著进展。此项研究是一种创新性方法，将基于免疫靶向治疗的精准性与传统骨髓瘤治疗加以结合的方法。研究结果极为令人鼓舞，为复发性患者带来了新希望。”
——ASCO候任主席Julie M. Vose博士，MBA，FASCO
新闻发布会公布的另一项研究结果显示，一种新型单克隆抗体elotuzumab被增加至标准来那度胺和地塞米松治疗之上，与单纯标准治疗相比，使缓解持续时间平均延长约5个月。
主要研究作者、美国Emory大学Winship癌症研究所首席医疗官Sagar Lonial博士表示：“对于只有接受来那度胺和地塞米松治疗的复发性多发性骨髓瘤患者，增加此种新型靶向药物可使转归更好。尤为惊人的是，elotuzumab和对照组之间的差异似乎随时间推移而变得更大，这真正说明了此种基于免疫疗法的效果。”
Elotuzumab与名为SAMF7的细胞表面蛋白结合；后者在骨髓瘤细胞和自然杀伤（NK）细胞中发现。研究者认为，elotuzumab是通过直接攻击骨髓瘤细胞以及通过增强NK细胞杀灭骨髓瘤细胞对癌症发起两方面进攻。根据ASCO新闻发布会提供的信息，这是最大规模的单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤的研究，并且是首项利用基于免疫靶向方法治疗该疾病且显示出获益的Ⅲ期试验。
在此项研究中，646例复发性多发性骨髓瘤患者被随机分配给予来那度胺和地塞米松（对照组）或来那度胺、地塞米松和elotuzumab治疗。在中位随访24个月时，elotuzumab使癌症进展和死亡风险降低30%。Elotuzumab组患者（平均19.4个月）的无进展生存期显著长于对照组（平均14.9个月）。此外，具有高风险特征的两亚组患者， del(17p) 和t[4;14]，实现的获益与平均风险患者相同。在此类高风险患者接受常规治疗效果不佳。
总体而言，elotuzemab耐受性良好，并且未影响患者生活质量或加重症状负担。在elotuzumab组10%的患者中，初始数次用药后会发生轻度输液反应。
在2014年，美国FDA将elotuzumab与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性多发性骨髓瘤患者授权为突破性疗法认证（a breakthrough therapy designation）。此认证有助于加速药物治疗严重性或致命性疾病的研发和评审过程。而正在进行中的临床试验正在探讨将elotuzumab整合入新诊断多发性骨髓瘤患者治疗之中的可能性，并对elotuzumab与现有治疗的多种联合进行评估。
研究三：扩充标准治疗可增加高危肾母细胞瘤治愈率
“极为令人鼓舞的是我们正在使一种罕见高危类型肾母细胞瘤患儿取得获益。能够确定一小亚组预后较差患儿，意味着此类患儿可接受对其适宜的治疗，同时减少低危患儿治疗的副作用。这也意味着癌症生存状况更为良好。”
——ASCO候任主席Julie M. Vose博士，MBA，FASCO
两项Ⅲ期儿童肿瘤学组研究发现，增加药物的扩充治疗可改善高危类型肾母细胞瘤患儿的转归。此类患儿携带与预后较差相关的特殊染色体异常。在既往研究中，此类患者的Ⅰ/Ⅱ期疾病的4年无复发生存率为74.9%，Ⅲ/Ⅳ期疾病为65.9%。在新研究中，扩充治疗使Ⅰ/Ⅱ期肿瘤患儿生存率升高至83.9%，Ⅲ/Ⅳ期肿瘤患儿生存率升高至91.5%。
主要研究者、加拿大温哥华英国哥伦比亚儿童医院David B. Dix博士表示：“适应不同患者复发风险的个体化治疗始终为儿科肿瘤学的关注重点。对于复发风险较低的癌症，我们努力减少治疗并使潜在毒性药物暴露最小化。在另一方面，我们希望对复发风险较高的患者扩充治疗，这样我们就有望增加治愈机会。我们的研究是高危组患者成功扩充治疗的范例之一。我们很高兴看到，扩充治疗能够在肾母细胞瘤患儿中克服生物标志物的不良影响。”
肾母细胞瘤是一种主要影响5岁以下儿童的罕见类型肾癌。北美每年约诊断500例新病例。此项研究关注了所谓良好组织学肾母细胞瘤的患儿，其占儿童期肾癌的75%。其中约有5～6%携带染色体1p和16q杂合性缺失（LOH）的肿瘤染色体异常。研究者既往发现LOH 1p和16q患者复发风险升高。
在此项研究中，35例Ⅰ/Ⅱ期和52例Ⅲ/Ⅳ期患儿被检出LOH 1p和16q。对于Ⅰ/Ⅱ期患儿，以增加多柔比星扩充标准治疗（长春新碱/更生霉素化疗）。Ⅲ/Ⅳ期患儿接受M方案治疗：以4周期门诊环磷酰胺/依托泊苷扩充标准治疗（长春新碱/更生霉素/多柔比星和放疗）。
在中位随访3.6年时，Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期患儿的4年无复发生存率分别为83.9%和91.5%。当与标准治疗方案转归率进行比较时（早期疾病75%，晚期疾病66%），此类研究提示扩充治疗可显著改善晚期疾病患儿的转归。鉴于研究样本量较少，较低分期疾病患儿的获益不甚清楚，但提示转归改善。
总体而言，治疗耐受性良好。对于Ⅰ/Ⅱ期患儿，扩充治疗与任何副作用短期显著增多均无相关性。对于Ⅲ/Ⅳ期患儿，M方案的最常见严重副作用为骨髓功能抑制，在60%的患儿中发生；然而，副作用可控。依据作者所述，M方案可使复发患儿人数显著减少，并使其免于接受极强化复发治疗。然而，据预测该方案与生育力降低的某些风险具有相关性。作者建议与家人就LOH高危患儿接受此扩充疗法的利弊进行详细讨论。
LOH 1p和16q检测在俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院儿童肿瘤学组生物病理学中心，以及北美的其他数个中心内均可实施。
研究四：初始治疗中增加化疗可延长未经激素治疗的晚期前列腺癌男性患者的寿命
“这是同类研究中最大规模的试验，其结果有力支持了在标准激素治疗基础上增加化疗可延长晚期前列腺癌男性患者寿命的观点。该研究的创新性设计令人眼前一亮，未来我们可能会在其他肿瘤学领域中看到类似设计。”
——ASCO主席Peter Paul Yu博士，FACP，FASCO
英国学者主导的STAMPEDE试验发现，在标准激素治疗基础上增多西他赛化疗，可显著改善既往未经激素治疗（hormone-naïve）的新诊断晚期前列腺癌男性患者的生存。与仅接受标准治疗（SOC）的男性相比，接受多西他赛联合标准治疗者的生存时间平均延长10个月。与之相反的是，在SOC基础上增加唑来膦酸并不影响生存，且联合增加唑来膦酸和多西他赛的有效性较仅增加多西他赛时未见升高。
英国伯明翰伊丽莎白女王医院临床肿瘤学顾问医生、考文垂华威大学癌症研究室主任、主要研究者Nicholas David James博士表示：“希望我们的发现可以鼓励临床医生们在患者健康状况能够耐受化疗时对新诊断转移性前列腺癌患者给予多西他赛治疗。对局部晚期非转移性前列腺癌男性患者亦可考虑将多西他赛作为初始治疗的一部分，原因在于其可明确延缓复发。我们还清楚地认识到，唑来膦酸对此类患者无益，不应用于晚期前列腺癌的初始治疗。”
STAMPEDE（晚期或转移性前列腺癌的全身治疗：药物有效性评估）是迄今为止规模最大的一项前列腺癌治疗的随机临床试验，自2005年以来已纳入6500余例患者。这项正在进行的研究具有创新性的多阶段、多臂设计，可灵活调整以评估新疗法，同时与SOC的变化相适应。持续纳入对照的SOC组可随治疗模式的变化而改变。例如，对某些患者在雄激素去势治疗基础上增加了放疗，而增加随着试验进行，发现无效的治疗组被终止，新治疗组则被补充进入以评估如新型激素药物等新兴疗法的有效性。
在ASCO年会中，研究者将报告2962例hormone-naïve患者的结果，这些患者被分配至STAMPEDE研究9个不同治疗组中的以下4组：SOC、SOC联合多西他赛（6周期）、SOC联合唑来膦酸（2年）以及SOC联合多西他赛和唑来膦酸。SOC为至少3年的雄激素去势治疗，（符合条件的）患者可伴局部放疗。约60%的患者在入组时伴有转移，其余则伴有高危、局部晚期非转移性前列腺癌（淋巴结阴性，T3/4期，PSA≥40 ng/ml，或Gleason总分为8~10分）。
中位随访42个月后，948例患者死亡。多西他赛组的总生存（OS）期较SOC组平均延长10个月（67个月对77个月），相对改善度24%。对于伴有转移的亚组患者，OS期的改善更为显著，平均延长22个月（43个月对65个月）。重要的是，多西他赛亦延缓了38%患者的复发。
既往两项较小规模的研究报告了在hormone-naïve伴转移的患者中应用多西他赛的情况，而两者结论却相互矛盾。在2014年ASCO全体会议中报告的美国CHAARTED研究显示了（应用多西他赛的）生存优势，但法国GETUG研究则非如此。为澄清多西他赛在新诊断高危前列腺癌男性患者中的作用，STAMPEDE研究人员做了大量工作，研究亦纳入了较上述两项试验数量更多且更为广泛的患者人群，包括转移性前列腺癌男性患者和600例局部晚期非转移的男性患者。
据STAMPEDE研究者介绍，该研究结果提示对新诊断转移性前列腺癌男性患者应将多西他赛作为其起始治疗的一部分。鉴于多西他赛在此研究中降低了复发风险，他们建议医生亦可与晚期非转移性前列腺癌患者讨论增加多西他赛的可能性。然而，目前需要更长期的随访以确定其在非转移性患者是否存在生存获益。
尽管与单纯SOC相比多西他赛存在一些其他的毒性反应，但其副作用可控，且因副作用而中断多西他赛治疗的患者数量极少。本研究中患者生活质量分析结果将在之后报道。
SOC和SOC联合唑来膦酸组的生存差异不具有统计学意义。在SOC联合多西他赛基础上增加唑来膦酸所实现的临床转归与SOC仅联合多西他赛组相似。
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