探案丨似结核，非结核？启用魔药辨真凶！

一、病史简介

男性，47岁，上海人，2021-09-06入中山医院感染病科。

主诉：咳嗽4月余

现病史

• 2021-05 患者出现咳嗽，否认咳痰、发热、乏力、盗汗。05-28至上海某二级医院就诊，查胸部CT平扫：两肺上叶、左肺下叶背段散在感染灶，纵隔多发淋巴结肿大。

• 05-31 就诊于我院门诊，查痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌均阴性，T-SPOT.TB A/B 27/16，予诊断性抗结核治疗：口服利福平0.45g qd+异烟肼0.3g qd+吡嗪酰胺1g qd+乙胺丁醇0.75g qd。用药期间躯干出现红色皮疹，考虑与乙胺丁醇相关，于06-23起停用乙胺丁醇，继续口服利福平、异烟肼、吡嗪酰胺。

• 08-05 外院复查胸部CT提示肺部病灶及纵隔淋巴结肿大无明显好转，予调整方案为利福平0.6g qd+异烟肼0.3g qd+左氧氟沙星0.5g qd治疗1月，患者仍有咳嗽，为进一步诊治收入我科。

既往史及个人史：2019-09 外院行腰椎间盘突出手术。否认高血压、糖尿病等慢性病史。乙胺丁醇过敏。

二、入院检查（2021-09-06）

体格检查 

• T：36℃  P：86次/分  R：18次/分  BP：121/88mmHg

• 查体：神志清，精神尚可，浅表淋巴结未及肿大，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，未及明显啰音，心率86次/分，律齐，未及杂音。腹平软，无压痛或反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。

实验室检查

• 血常规：WBC 6.06X10^9/L，N 70%，L 15%，Hb 156g/L，Plt 251X10^9/L；

• 炎症标志物：hsCRP 0.7mg/L，ESR 3mm/H，PCT 0.05ng/ml ，铁蛋白70ng/ml；

• 生化：ALT/AST 19/19U/L，Alb 46g/L，TB/CB 12/4.8μmol/L，SCr 67μmol/L，Na/K 143/3.9mmol/L，LDH 164U/L;

• T-SPOT.TB 抗原A/B  48/21；

• G试验、隐球菌荚膜抗原、CMV-DNA/EBV-DNA阴性；

• 免疫球蛋白：IgG 8.01g/L，IgM 0.6g/L，IgE<10 IU/ml；

• 自身抗体：阴性；总补体及C3、C4正常；

• 肿瘤标志物：NSE 21.5ng/ml，余均阴性，心肌标志物、甲功正常；

• 细胞免疫：CD4/CD8 1.8，CD4 333cells/uL，CD8 186cells/uL；

• 动脉血气（不吸氧）：pH值 7.39，PaO2 83mmHg，PaCO2 50mmHg。

辅助检查

• 心电图：正常。

• 心超：未见异常。

• 胸部增强CT：两肺散在片状模糊阴影，伴纵隔及肺门淋巴结肿大。

三、临床分析

病史特点：中年男性，咳嗽4月余，无明显发热、咳痰，血白细胞、血沉、CRP、PCT不高，胸部CT示两肺上叶、左肺下叶背段散在斑点、渗出病灶，纵隔多发淋巴结肿大，诊断和鉴别诊断考虑如下：

1. 结核感染：患者诉有咳嗽，无发热、盗汗，T-SPOT阳性，双肺病灶均为结核好发部位，伴纵膈淋巴结肿大，虽痰找抗酸杆菌阴性，但仍需考虑结核感染。患者诊断性抗结核治疗3月效果不佳，可进一步行支气管镜肺组织活检/EBUS等检查以明确。

2. 结节病：该患者一般情况较好，炎症标志物均正常，肺门及纵隔多发淋巴结肿大，但两肺病灶以散在斑片影为主，且T-SPOT阳性，为不支持点。完善ACE及支气管镜检查，同时行病原学检查，排除分枝杆菌、真菌、病毒等感染因素。

3. 淋巴瘤：患者起病时无明显发热、盗汗、体重减轻，淋巴结肿大以肺门及纵隔为主，考虑可能性小，可行EBUS-TBNA活检组织病理以排除，必要时行PET-CT检查。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

• 2021-09-08 行支气管镜检查，左上叶支气管和尖段，支气管粘膜散在小结节样突起，右肺上叶尖段后支管腔粘膜见局部隆起，直视下于该处活检，余各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。超声所见：中央超声探及7组淋巴结直径约26.6mm，超声引导下行TBNA共5次，标本送液基细胞学及组织病理学检查。

• 09-08 灌洗液及肺组织涂片找细菌、真菌及抗酸杆菌均阴性。

• 09-08 灌洗液及肺组织Xpert 阴性。

• 09-08 口服利福平0.45g qd+异烟肼0.3g qd+左氧氟沙星0.5g qd。

• 09-09 血管紧张素转化酶122.3U/L。

• 09-09 肺组织活检病理报告：（右上叶尖段）支气管肺泡组织，间质内纤维组织略增生，少量淋巴细胞浸润，组织细胞反应，个别可疑肉芽肿结节，未见凝固性坏死，抗酸染色阴性。

• 2021-09-09 纵隔淋巴结病理报告：镜下见少许支气管腺体，小淋巴细胞及灶性肉芽肿结节，未见凝固性坏死，抗酸染色阴性。

• 09-10 BALF及肺组织mNGS：阴性。

• 09-10 出院，考虑结节病可能，加用口服美卓乐40mg qd，辅以护胃、补钙治疗，继续口服利福平、异烟肼、左氧氟沙星预防性抗结核。

出院后随访

• 出院后口服美卓乐40mg qdX1周，32mg qdX1周，24mg qdX1周，20mg qdX1周，同时利福平0.45g qd+异烟肼0.3g qd+左氧氟沙星0.5g qd治疗。

• 2021-10-12 复查 CRP 1.2mg/L，血沉2mm/H，胸部CT：两肺多发病灶，较前2021-09-06片吸收好转，两肺门及纵隔淋巴结较前缩小。

五、最后诊断与诊断依据

最终诊断

1. 结节病

2. 结核：潜伏感染？

诊断依据

六、经验与体会

1. 结节病是一种原因不明的、多系统受累的肉芽肿性疾病，病理特征为受累器官存在非干酪样肉芽肿。可侵犯全身各个脏器，肺部和淋巴系统最常受累。该病通常累及年轻成人，约1/2的病例是在无症状人群中因意外发现胸部影像学异常（如双侧肺门淋巴结肿大、网状阴影）而检出。该患者中年男性，以咳嗽起病，行胸部CT检查而发现。

2. 结节病的诊断主要依靠临床、影像和病理学检查进行综合判断，需要具备以下要素：临床和影像学表现符合结节病、排除其他可能表现相似的疾病，以及组织病理学检查发现非干酪样肉芽肿。不同结节病患者的受累组织或器官、临床表现、治疗反应及预后都具有较大的异质性，大多数患者预后良好，部分呈现自限性病程，约25%左右的患者表现为慢性、进展性病程，最终导致肺纤维化、肝硬化、致死性心律失常、失明等不可逆病变，严重影响患者的生活质量和寿命。

3. 结节病的病因及发病机制尚未明确，但现已发现众多微生物可能是结节病的病原体，尤其是分枝杆菌和丙酸杆菌。有meta分析结果表明，结节病中分枝杆菌分子诊断阳性率为26.4%，是正常人群检出率的9倍。因结节病的临床特征及病理学表现与结核分枝杆菌感染具有相似性，但二者的治疗方案完全相反，故鉴别诊断非常重要。结节病的诊断是排他性诊断，缺乏特异性的实验室指标，且分枝杆菌培养困难，在临床上两者往往难以鉴别。本例虽然肺内病灶为结核好发部位，肺组织、纵膈淋巴结病理肉芽肿性病灶均见肉芽肿，但无凝固性坏死、抗酸染色阴性，且肺组织及灌洗液涂片找抗酸杆菌、Xpert、mNGS均无结核证据，故考虑活动性结核感染诊断不足，更符合结节病诊断，故予以激素治疗。激素使用后一月，肺内病灶即吸收明显，纵膈淋巴结缩小，考虑激素使用有效，故结节病诊断明确。

4. 结节病治疗的主要药物是糖皮质激素，初始剂量为泼尼松每日0.3-0.6mg/kg，剂量范围通常为20-40mg/d。病变局限的无症状者或早期患者可自行缓解。因T-SPOT阳性，故考虑合并潜伏结核感染，因糖皮质激素可诱发潜伏结核进展为活动性结核，也不乏在使用糖皮质激素治疗过程中出现影像学进展，故本例在激素使用的同时未停用抗结核治疗。

参考文献：

[1] Crouser ED, Maier LA, Wilson KC, et al. Diagnosis and Detection of Sarcoidosis. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 201(8): e26-e51.

[2] Spagnolo P, Rossi G, Trisolini R, et al. Pulmoanry sarcoidosis[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(5): 389-402. 

[3] Gupta D, Agarwal R, Aggarwa AN, et al. Molecular evidence for the role of mycobacteria in sarcoidosis: a meta-analysisFront Immunol. Eur Respir J. 2007; 30(3): 508-516.